全球各地使用的至关重要的化疗药物未能通过质量测试，导致超过100个国家的癌症患者面临治疗无效和潜在致命副作用的风险，《调查新闻局》（TBIJ）本周揭露了这一问题。
这些药物构成了多种常见癌症治疗方案的核心——包括乳腺癌、卵巢癌和白血病。一些药物所含关键成分极少，药剂师表示给患者使用这些药物无异于什么都不做。
其他药物含有的活性成分过多，使患者面临严重器官损伤甚至死亡的风险。“这两种情况都极其可怕，”一位药剂师说，“令人心碎。”
来自多个国家的医生告诉TBIJ，相关药物没有如预期般奏效，导致患者突然对治疗无反应。其他患者则经历了毒性极大的副作用，以至于无法再耐受该药物。
发现的活性成分水平差异令人震惊。在某些情况下，同一泡罩包装中的药片含有不同量的活性成分。
这些发现揭示了旨在防止逐利制造商偷工减料并保护患者免受劣质药物伤害的全球安全网存在巨大漏洞。与此同时，资源有限的患者和政府为不起作用的药物付出了代价。
全球杀手
癌症是全球最大的杀手之一，每年约有1000万人死于癌症——约占六分之一。癌症负担正在增加，尤其是在低收入和中等收入地区。例如，在撒哈拉以南非洲，过去30年癌症发病率翻了一番。
全球大部分治疗需求由所谓的仿制药满足。这些是原研药专利到期后生产的版本，通常成本更低。本调查中描述的所有劣质药物都是仿制药。
仿制药在所有国家广泛使用，但在资源较少的国家尤为重要，因为昂贵的治疗可能超出其承受范围。例如，如果撒哈拉以南非洲没有仿制药，“大多数人口很可能无法获得任何癌症治疗”，获取药品基金会（Access to Medicine Foundation）的克劳迪娅·马丁内斯表示。该非营利组织得到了英国和荷兰政府以及盖茨基金会等的支持。
在化疗药物中，抗癌细胞的活性成分也具有高度毒性。患者需要接受足够的剂量来治疗癌症，但又不能过量而遭受损害性副作用。因此，医院药剂师会仔细计算剂量，并依赖标签上标明的活性成分含量完全准确。
6月26日发表的一项具有里程碑意义的研究检查了七种常见抗癌药物中的活性成分含量：顺铂、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、亚叶酸钙、甲氨蝶呤和奥沙利铂，世界卫生组织将它们列为基本药物。研究人员与喀麦隆、埃塞俄比亚、肯尼亚和马拉维的合作者一起，分析了这四个国家的药物样本。
在测试时未过期的189个样本中，约五分之一未能通过测试。这涉及17家制造商生产的20种不同品牌的仿制药。
“当我们看到结果时，我们都感到震惊，”领导该研究的玛丽亚·利伯曼教授说。“一旦有人被诊断出癌症，治疗有效的时间窗口是有限的。如果某人接受了无效产品治疗，他们可能会失去这个宝贵的时间窗口。”
玛丽亚·利伯曼，圣母大学化学与生物化学系教授，也是该研究的通讯作者，正在她的研究实验室准备芬太尼溶液。（照片：BARBARA JOHNSTON/圣母大学）
超过30家制造商生产的产品达到了良好标准。但对于接受劣质药物的患者来说，影响可能是毁灭性的。大多数失败的药物活性成分含量不足（对于大多数药物来说，这意味着不到标签标明量的88%），而有些则含量过高（超过112%）。这两个阈值是由研究人员根据国际标准决定的。
英国肿瘤药剂师协会的谢琳·纳巴尼-格巴拉表示：“在我看来，这两种情况都很可怕。癌症患者接受诊断需要很大的勇气，但当他们尽最大努力却遭遇这样的欺骗，实在令人心碎——因为这是一个人的生命。”
追踪威胁
过去六年中，这些品牌的药物已被运往全球每个有人居住的大陆上的100多个国家。范围从低收入和中等收入国家如尼泊尔、埃塞俄比亚和朝鲜，到富裕国家如美国、英国和沙特阿拉伯。
研究中最差表现的药物由印度制造商Venus Remedies生产。这种药物叫环磷酰胺，常用于治疗淋巴瘤和乳腺癌等癌症。
所有八个Venus Remedies样品均未通过测试，其中六个样品的活性成分含量不到制造商声称的一半。其中一个仅含标示剂量的四分之一以上，根据几位癌症药剂师的说法，这相当于完全没有治疗效果。
该药物已被运往六个国家，其中最大的进口国是埃塞俄比亚。亚的斯亚贝巴的临床肿瘤学家温德梅根胡·提格内表示，他治疗过他认为药物无效的化疗患者。
“我怀疑活性成分低于预期，”他补充道，回忆起他最近给一位患者使用的药物。该患者前三轮治疗反应良好，但下一轮治疗时，进展突然停止。
由于他无法测试这些药物，提格内永远无法确定某种药物的质量。但在他治疗癌症的20年中，他已经学会了注意明显的迹象。有时，比如完全没有恶心或脱发等副作用。“这让人难以信任那种药物，”他说。
还有一些患者的病情他难以控制，例如一名患者治疗反应毫无预警地停止。他的团队不得不放弃缩小肿瘤以进行手术的努力，转而采用二线治疗。如果二线治疗失败，下一步就是姑息治疗。“非常悲伤，”提格内说，“我们以前从未见过这种情况。”
如今，埃塞俄比亚的癌症患者比20年前更容易获得治疗设施。然而，似乎药品的标准并未跟上步伐。2020年对埃塞俄比亚抗癌药物的研究包括20个顺铂样本，结果发现全部不合格，平均仅含标示含量的一半多一点。一位在该国测试药品质量的研究人员告诉TBIJ，无论走到哪里，他们都会发现劣质药品。
Venus Remedies告诉TBIJ，鉴于公司的“已验证制造系统和质量控制”，研究结果“在科学上不具可信度”。该公司表示没有收到有关批次的投诉或担忧，并分享了自身测试结果，表明产品质量良好。
该公司表示，供应链中的储存条件可能会影响药品质量，从而影响研究人员的测试结果。然而，利伯曼表示，尽管她的结果并非用于监管目的，但研究人员的方法基于监管实验室使用的方法，并经过适用性、准确性和精确性的验证。
Venus Remedies是质疑实验室使用方法的三家公司或监管机构之一，称其偏离国际标准或可能导致错误结果。然而，利伯曼表示，研究人员的方法尽可能遵循国际标准，并采用类似于监管实验室的标准。研究成果和方法均已受到独立学者的审查。
有毒影响
距亚的斯亚贝巴约2000英里远的马拉维，专科癌症护理仅在过去约15年内才可用。在这个世界上最贫穷的国家之一，患者依赖免费医疗服务。这意味着诊所必须依靠仿制药。
马拉维中部一名专门从事癌症护理的药剂师告诉TBIJ，他在医院看到患者因服用甲氨蝶呤（用于治疗白血病和淋巴瘤的药物）过量。
马拉维还进口了两种研究人员发现含有过多活性成分的甲氨蝶呤品牌：Zuvius Lifesciences生产的Zuvitrex和United Biotech生产的Unitrexate。两家公司均未回应多次评论请求。
这种过剩可能与不足一样有害。严重的过量可能导致患者出现终身副作用甚至死亡。正如纳巴尼-格巴拉所说：“更多并不意味着更好。”
马拉维药剂师表示，他所在医院的患者在服用甲氨蝶呤过量后出现了严重呕吐和恶心症状，其他人则不得不转向二线治疗，可能效果不佳。一些患者副作用如此严重，不得不完全暂停治疗——给了癌症生长的机会。
当作为当时正在进行的研究项目的一部分对相关的甲氨蝶呤样本进行测试时，发现其活性成分过高。“非常令人担忧，”这位药剂师说。
他告诉TBIJ，他和他的同事偶尔不得不停止使用整批化疗药物并将样本送往国家药物监管机构，因为药物颜色发生变化——这是一个有问题的迹象。
“我们有患者预约就诊，”他说，“然后我们必须告诉他们我们没有药物。”
失效的安全网
世界各国都有系统来阻止劣质药物到达患者手中。然而，它们的有效性存在巨大差异。根据美国药典组织（US Pharmacopeia）的查坦亚·库马尔·科杜里所述，该组织为美国和国际药品设定标准，70%的国家无法自行管理药品质量。
大多数政府都有一个国家监管机构——但其职责和资源差异巨大。即使资金更充裕的监管机构也远非万无一失。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）正在努力跟上对国内及印度和中国制药厂的检查，并承认其检查尚未成为药品质量的可靠指标。
FDA最近宣布将扩大对外国制造设施的突击检查，称这将有助于揭露那些伪造记录或隐瞒违规行为的人。
根据世卫组织的说法，医药监管排名最低的国家之一是尼泊尔。它也是本次调查中失败化疗品牌的主要进口国之一。尽管市场上有超过20,000种药品品牌，该国药品监管机构计划在未来12个月内仅测试22种药物——其中没有一种是化疗药物。自1990年以来，尼泊尔报告的癌症发病率翻了一番，现在是第三大死亡原因。
监管机构总干事纳拉扬·普拉萨德·达卡尔告诉TBIJ，其实验室目前无法测试抗癌药物，并承认围绕质量测试的情况“令人担忧”。他还表示，虽然他的部门有权根据外部证据召回抗癌药物，但从未这样做过。
对于可能从偏远农村地区前来接受治疗的患者来说，这个问题尤为严峻，而治疗可能根本不起作用。
“无论是患者还是他们的家人，都无法知道这些药物的质量，”帮助低收入家庭儿童获得癌症治疗的Wish Nepal基金会的史密里·波卡雷尔说。“即使是医生在验证其质量方面也面临挑战。似乎没有人愿意为确保癌症患者得到适当治疗承担责任。”
拉克希米·库马里两岁的儿子正在加德满都接受癌症治疗，她不得不从私人药店采购化疗药物。治疗已经花费了家庭近20万卢比（1160英镑），相当于尼泊尔几个月的平均工资，但他们没有任何保证治疗会有效。
“我们无法知道他治疗中使用的药物质量，”库马里说。“我们完全依赖医生的推荐。”
竞相触底
仿制药制造商在全球市场中运营，医疗专业人士和专家一致认为这一市场由价格驱动。在这种市场中，那些监督不严的参与者可以找到方法降低成本。
这可能意味着减少或降低活性成分的数量或质量——最昂贵的成分——或使用廉价或过时的机器。研究表明，大多数劣质药物是由于制造、质量控制、包装或储存问题造成的。
结果可能是致命的。2019年，哥伦比亚有四名儿童在接受污染的抗癌药物后死亡。三年后，另一批劣质药物导致至少10名在也门接受白血病治疗的儿童死亡。
价格驱动的市场创造了一个危险的局面，生产特定药物的公司数量不断减少，直到全球供应岌岌可危地依赖少数制造商。如果一家公司出错，数千名患者可能无法获得他们依赖的药物。
这种情况最近在美国上演。2018年至2022年间，Intas Pharmaceuticals——本次调查中测试表现最差的顺铂生产商Accord Healthcare的母公司——将其顺铂市场份额从24%增长到62%。在同一时期，其甲氨蝶呤的市场份额增加了五倍。与此同时，这两种化疗药物的价格都在下降。
然后在2022年底，美国药品监管机构的一次突击检查在印度的一家Intas工厂发现了“一系列失败”，员工被发现粉碎并用酸销毁质量记录。随之而来的停产震惊了美国，据《纽约时报》报道，几乎所有主要癌症中心在2023年春夏期间都报告了化疗药物短缺。
Accord Healthcare表示，未通过测试的顺铂批次符合所有既定的质量标准，并分享了内部和外部研究数据表明其质量。它表示没有收到与此批次相关的市场担忧。
在世界上最大的仿制药生产国印度，人们质疑生产商是否因生产不合格药物而受到适当惩罚——以及外国监管机构是否有适当的监督。
“印度政府的兴趣在于尽力保护这个行业，”公共卫生活动家、前大型制药公司揭发者迪内什·塔库尔说。
本次调查中确定的17家制造商中有16家位于印度，其中有五家曾被监管机构标记为生产不合格批次的药物。其中之一，Zee Laboratories，自2018年以来已被标记46次。
印度药品监管机构告诉TBIJ，Zee Laboratories已被审计并下达了“停止生产令”，在公司解决了相关问题后解除。它没有提供有关何时发生、涉及哪些问题或公司是否面临任何后果的详细信息。
目前还不清楚TBIJ之前关于不合格天冬酰胺酶调查中暴露的制造商是否面临任何后果，尽管有7万名白血病儿童面临风险。
这三家公司——Getwell Pharmaceuticals、United Biotech和VHB Medi Sciences——也生产了本次调查揭示的一些不合格药物。
塔库尔表示，只有唯一一种方式解释大公司生产弱效药物的现象：“有人在偷工减料。”
同时，这些药物继续充斥药房货架。Zuvius Lifesciences和GLS Pharma已向40多个国家供应了它们的失败品牌。在过去两年中，生产药剂师称不值得开处方的药物的Venus Remedies获得了一系列合同和许可证，包括泛美卫生组织（Pan American Health Organization）供应几种重要抗癌药物给拉丁美洲国家的合同。
印度药品监管机构为监督系统辩护，称不合格药物会被召回，制造商将面临“行政罚款或法律诉讼”。
Getwell Pharmaceuticals、GLS Pharma、VHB Medi Sciences和Zee Laboratories未回应多次评论请求。
资源短缺
为了确保世界各地的人们能够获得安全有效的药物，世卫组织编制了一份“基本药物”清单，帮助资源有限的国家了解优先事项。它检查某些药物、活性成分及其制造商，创建了一个各国可以信赖的预批准清单。
世卫组织还监督一套制造商和药物的标准，许多国家在进口药品时参考这些标准。然而，这些措施也有其局限性。
例如，推荐药物清单直到2019年才扩展到包括抗癌药物，专家表示世卫组织应将更多药物列入清单。国际癌症控制联盟（Union for International Cancer Control）的沙莉妮·贾亚塞卡尔-祖恩表示，目前仅涵盖两种抗癌药物，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
“如果清单能扩展到包括更多基本药物，特别是抗癌药物，那就太好了，”她说。
虽然世卫组织监督制造商和药物的标准，但购买药物的国家负责确保这些标准得到遵守——考虑到国家监管机构的资源，这并非易事。
同时，塔库尔表示，世卫组织的一个计划——一份证书系统，声明某种药物符合各种标准——已被找到“变通办法”的公司削弱，这些公司在未提高质量的情况下获得了文件。
“它不值那张纸的价值，”他说。结果是，没有全面监督的情况下，世卫组织的程序无法阻止不合格药物进入货架。
结合TBIJ的调查结果和自己的经验，塔库尔表示，世卫组织显然没有实现其既定目标：促进健康、保护世界安全和服务弱势群体。世卫组织未对TBIJ提出的几次评论请求作出回应。
高昂的代价
残酷的讽刺是，在这场竞相触底的过程中，往往是癌症患者最终买单。而那些拥有最少资源的人付出最多：在低收入国家，58%的基本抗癌药物费用由患者支付，而在中高收入国家，这一比例仅为1.8%。
埃塞俄比亚的一位癌症药剂师估计，患者可能需要一年多的时间才能攒够癌症治疗费用。如果药物随后被证明有缺陷，他们可能根本无法负担再次支付。大多数人认为癌症是无法治愈的，当他们最终得到一种无法治愈的药物时，这是另一场悲剧。
“对我来说，这是一个公平的问题，”首席研究员利伯曼说。“[患者]有权接受真正符合其说明的药物治疗。一种含有正确成分、没有降解、不含会伤害他们的物质的药物。这太重要了。”
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