英国弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）和伦敦大学学院（UCL）的研究人员发现，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）模型中，神经细胞内的遗传信息（mRNA）出现错位。这些错位的信息主要影响线粒体的功能，而线粒体是细胞的能量生产者。研究还表明，使用目前处于临床试验阶段的一种药物可以重新定位这些错位的遗传信息。
被称为mRNA的遗传信息负责将细胞核内DNA的指令传递到蛋白质合成场所。此前，克里克研究所的研究人员已经发现在携带导致运动神经元疾病（motor neuron disease, MND）基因突变的神经元中，部分mRNA出现在错误的位置。
在发表于《细胞报告》（Cell Reports）的研究中，研究团队试图了解这种错位现象是否也存在于两大类痴呆症——阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中。
研究人员从携带APP或PSEN1基因突变（与阿尔茨海默病相关）以及VCP基因突变（与FTD相关）的患者身上获取皮肤细胞。这些细胞随后被逆转为干细胞状态，并被精心分化为大脑皮层中的神经元细胞。这些神经元与由健康捐赠者的干细胞培育出的皮层神经元进行了对比。
研究人员将细胞分为两部分：一部分是包含DNA的细胞核（尽管一些DNA也存在于线粒体中，而线粒体位于细胞核外），另一部分是细胞质（细胞其余部分）。随后，他们绘制了所有mRNA转录本的位置。在对照组神经元中，转录本的位置与已知的超过4000种通常分布在细胞核或细胞质中的mRNA数据集相符，这表明它们位于正确的位置。
然而，对于携带神经退行性疾病突变的神经元来说，情况并非如此。根据突变类型的不同，82至140种mRNA出现在不同的位置。在阿尔茨海默病和FTD中发现了10种常见的错位mRNA——其中一种被重新定位到细胞核，另外九种则被转移到细胞质中，所有这些都来自与线粒体功能相关的基因。
研究团队还检查了40名FTD患者和49名健康捐赠者的尸检组织。结果发现，9种被识别出的错位mRNA中有4种与更严重的疾病结局显著相关，并且是疾病的明确标志物。
线粒体能量源的减弱
由于线粒体来源的RNA也被一致地错位，研究团队进一步调查了线粒体内提供特定指令的DNA变化，即线粒体DNA。
他们发现大量这类DNA存在于线粒体外部，这表明mRNA和DNA均从线粒体中泄漏出来。
此外，研究人员观察到患病神经元中的线粒体数量总体减少，且体积较小，产生的能量也较少。泄漏到细胞质中的线粒体DNA还激活了与大脑炎症相关的途径，研究人员认为这可能与某些神经退行性症状有关。
恢复秩序
最后，研究团队用一种名为ML240的药物处理了这些患病细胞。该药物抑制了VCP蛋白的特定功能。
实验结果显示，使用这种药物治疗后，错位的mRNA回到了其典型位置。它还对线粒体产生了额外的效果，减少了线粒体DNA的泄漏，阻止了炎症途径，并将线粒体活动恢复到正常水平。
曾任职于克里克研究所人类干细胞与神经退化实验室、现为香港城市大学Herbalgy总统特聘副教授的洪基蒂（Christy Hung）博士表示：“我们在痴呆症和运动神经元疾病中发现了一种共同现象：携带DNA指令的信息最终出现在不同的地方，从而影响细胞功能。”
“线粒体受到的影响，例如线粒体DNA的泄漏，继而引发炎症，可能是神经退化的普遍机制。”
克里克研究所人类干细胞与神经退化实验室高级组长、UCL教授兼国家神经病学医院神经科顾问医师帕塔尼（Rickie Patani）表示：“迫切需要理解阿尔茨海默病和FTD背后的基本分子机制。我们的研究结果表明，像mRNA和线粒体DNA等遗传构建块的错位可能是一种常见机制，并且具有潜在的治疗可能性。”
“下一步是在模式生物中测试VCP抑制剂的作用，同时验证这种遗传构建块的错位是否发生在散发性形式的疾病中。”
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