金黄色葡萄球菌（S. aureus）是一种主要引起皮肤和软组织感染的病原体，有时会导致败血症和中毒性休克综合征。这种微生物对公共卫生构成了重大威胁，近年来耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的传播使情况更加恶化。
据《柳叶刀》报道，2019年全球有超过100万人死于与S. aureus相关的疾病。“这是一种急需控制的病原体，因为它不仅在美国，而且在全球范围内都导致了显著的发病率和死亡率，”加州大学圣地亚哥分校医学院和拉迪儿童医院-圣地亚哥儿科传染病科主任乔治·刘（George Liu）博士说。
然而，尽管在小鼠模型中表现良好，但迄今为止大约30项临床试验未能开发出有效的S. aureus人类疫苗。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员找到了这些失败的关键原因，这表明可能可以通过修改疫苗使其在人类中生效。
在2024年12月16日发表于《临床研究杂志》（JCI）的一项研究中，他们报告称，S. aureus会诱导B细胞产生过量的白细胞介素-10（IL-10），导致抗体失活，使其无法杀死S. aureus。
在另一项发表于《自然通讯》的研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员还发现，S. aureus引起的IL-10过量分泌会关闭辅助T细胞对抗病原体的能力。
刘说，S. aureus与人类有着悠久的历史。“为了能够在我们的鼻子和肠道中生存，细菌需要发展出一种有效抑制免疫反应的策略。”
在婴儿期，大多数人都会被S. aureus定植，它寄生在我们的鼻腔内。大多数情况下，它不会对我们造成伤害。但2022年的一项由刘实验室助理项目科学家蔡志明（Chih-Ming Tsai）博士领导的研究显示，早期接触会欺骗我们的免疫细胞产生修饰后的抗体，这些抗体无法有效防御S. aureus。更重要的是，细菌保留了这些非保护性抗体的记忆，可以在后来的感染中重新激活。
蔡说，这就是为什么在以前未接触过该病原体的小鼠中效果良好的疫苗候选物在人类中却无法保护我们免受S. aureus的新感染。然而，当研究人员在接种疫苗前让小鼠暴露于人类S. aureus抗体，以模拟我们早期的细菌暴露经历时，疫苗就不再起作用了。
在《JCI》的研究中，蔡、刘及其团队试图了解为什么S. aureus抗体在接种疫苗后无法有效对抗病原体。研究人员让小鼠接触S. aureus，然后用铁表面决定簇B（IsdB）疫苗进行接种，这种疫苗此前已被证明可以对未接触过该细菌的小鼠提供免疫力。
研究团队发现，当再次接触S. aureus时，B细胞——一种产生抗体的白细胞——会分泌大量IL-10。在B细胞内，IL-10指示酶在抗体的Fc区域添加一种称为唾液酸的糖分子——该区域负责生成适当的免疫反应。
由于糖分子的存在，B细胞产生的抗葡萄球菌抗体的活性被中和，使其无法杀死病原体。“IL-10帮助产生了大量的这种糖分子，从而关闭了我们的免疫系统，”蔡说。然而，研究人员还发现，在免疫接种时阻断IL-10可以恢复疫苗的有效性。“之前不起作用的同一种疫苗现在在小鼠中完美地起效了，”他补充道。
在《自然通讯》的研究中，第一作者伊尔沙德·A·哈贾姆（Irshad A. Hajam）博士——刘实验室的助理项目科学家——探讨了S. aureus如何与CD4+ T淋巴细胞（也称为辅助T细胞）相互作用。这些白细胞可以检测感染并激活其他免疫细胞攻击和杀死病原体。
研究人员发现，与B细胞一样，辅助T细胞在先前接触过S. aureus并随后接种疫苗的小鼠中也会分泌过量的IL-10。IL-10会关闭辅助T细胞产生白细胞介素-17（IL-17A）的能力，而IL-17A特别擅长对抗S. aureus感染。但通过阻断IL-10或添加一种已知可以增强疫苗效力的物质CAF01——通过增加T细胞对微生物感染的反应——研究人员能够恢复IL-17A水平。
“在接种疫苗时加入CAF01，有助于将无效的IsdB疫苗变成在S. aureus暴露小鼠中起效的疫苗，”哈贾姆说。“令人惊讶的是，它对几种其他失败的S. aureus疫苗也有效。”
这两项研究的发现对人类S. aureus疫苗的开发可能是好消息。刘说，通过在接种疫苗时阻断IL-10或提高IL-17A水平，可能可以使已经开发但失败的S. aureus疫苗变得有效。他还指出，包括艰难梭菌和疟疾在内的其他微生物产生的IL-10可能是这些疾病的疫苗在人类临床试验中失败的原因，这表明阻断这种细胞因子也可能恢复其有效性。
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