疾病概述
肌萎缩侧索硬化症（ALS）又名运动神经元病（MND）或卢·格里克氏病，是一种罕见的致死性神经退行性疾病。该病会持续破坏控制随意肌肉收缩的上下运动神经元，是运动神经元疾病中最常见的类型。典型症状包括早期肌肉僵硬、抽搐、逐渐加重的肌肉无力，后期会出现言语、吞咽和呼吸困难，最终发展为呼吸衰竭。约15%患者会并发额颞叶痴呆，50%出现认知行为改变。
疾病分型
ALS可按神经元损伤类型分为：
- 经典型ALS：同时影响上下运动神经元（占70%）
- 原发性侧索硬化症（PLS）：仅影响上运动神经元（占5%）
- 进行性肌肉萎缩症（PMA）：仅影响下运动神经元（占5%）
按发病部位分为：
- 肢体起病型（66%）
- 延髓起病型（25%）
- 呼吸起病型（1-3%）
病因与遗传
90-95%的ALS病例病因不明（散发型），5-10%与基因突变相关。已确认40多个致病基因，最常见的包括：
- C9orf72（家族型40%，散发型7%）
- SOD1（家族型12%，散发型1-2%）
- FUS（家族型4%，散发型1%）
- TARDBP（家族型4%，散发型1%）
环境风险因素包括重金属暴露、农药接触、吸烟等，但效应强度较低。多步骤损伤阈值模型认为基因易感性与环境暴露共同作用导致发病。
临床表现
初期症状
- 单侧肌肉僵硬或抽搐
- 手部动作困难（如系扣、写字）
- 脚步拖拽导致步态不稳
进展特征
症状以平均每月1 ALSFRS-R评分的速度恶化，呈现从首发部位向邻近区域扩散的特征。呼吸衰竭是主要死因（伴发肺炎加速死亡），约10%患者生存超过10年。史蒂芬·霍金（55年）属罕见病例。
诊断与分期
诊断基于临床排除法，结合肌电图、基因检测和神经影像。分期系统包括：
- King分级：4阶段（症状扩散范围）
- MiToS分级：6阶段（功能域丧失程度）
治疗与管理
药物治疗
- 利鲁唑：延长生存期2-3个月
- 依达拉奉：延缓功能衰退
- 托夫ersen：针对SOD1基因突变
- 苯丁酸钠/牛磺二醇：2024年停止研发
支持治疗
- 无创通气：延长生存期并改善生活质量
- 经皮内镜胃造瘘术：维持营养
- 多学科团队协作治疗
基因疗法
Tofersen于2023年获准用于治疗SOD1相关ALS，临床试验显示可降低神经丝轻链生物标志物水平。
流行病学
年发病率1.6/10万，患病率4.4/10万，终生风险1/400。男性发病率高20%，65岁以上人群患病率下降。美国2015年患病率5.2/10万，欧洲7-9/10万。2040年全球病例预计增加69%（人口老龄化）。
病理机制
主要病理特征：
- 上下运动神经元死亡
- TDP-43蛋白异常聚集（97%病例）
- SOD1/FUS基因突变导致蛋白质错误折叠
发病机制涉及：
- 蛋白质降解障碍
- 氧化应激
- 线粒体功能障碍
- 兴奋性毒性
历史沿革
1824年由Charles Bell首次描述，1869年Jean-Martin Charcot建立临床与病理关联。1939年美国棒球运动员Lou Gehrig确诊后广受关注。2014年冰桶挑战筹集8000万美元研究经费。
特殊表型
罕见区域变种：
- Flail arm syndrome（上肢近端开始）
- Flail leg syndrome（下肢起病）
- 孤立性延髓麻痹
社会文化
除Lou Gehrig和Stephen Hawking外，该疾病在文学影视作品中也有广泛体现。2014年"冰桶挑战"网络运动为该病研究筹集了8000万美元。
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