摘要
目的 肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心肌病，其特征是病理性左心室肥厚，可分为梗阻性和非梗阻性亚型。虽然其常染色体显性遗传模式表明患病率应相似，但新兴证据表明HCM在表现、进展和结果方面存在基于性别的生理差异。我们试图更好地了解文献中以及我们自己的HCM患者队列中这些差异。
方法 对MEDLINE和Web of Science进行针对性文献综述(TLR)，随后对NT-proBNP进行荟萃分析，收集了性别差异的心脏超声和心脏MRI值、基因突变效应、生物标志物水平和结果。一项对2007年1月至2025年1月期间在英国华威郡考文垂大学医院NHS信托机构诊断为HCM的患者的回顾性研究，考察了HCM在表现、诊断和结果方面的性别差异。
结果 针对性文献综述发现，女性诊断时年龄较大，室间隔和左心室壁厚度以及左心室质量显著较低。荟萃分析显示，男性的NT-proBNP水平低于女性，这可能反映了心血管压力方面的性别差异。在我们的队列(n=207)中，女性占78人(38%)，女性诊断年龄较高(59.4±20.5岁 vs 53.5±16.1岁；p=0.026)，在种族、HCM亚型或社会剥夺方面无显著基线差异。男性最大壁厚度更高(21.7±6.8 mm vs 18.2±2.9 mm；p=0.007)。女性接受室间隔减容术的比例更高(44.1% vs 19.6%；p=0.018)。女性死亡率更高(20.5% vs 9.3%；p=0.022；随访结束时28人死亡)，尽管调整分析未达到显著性(HR 2.09，95% CI 0.998，4.45；p=0.057)。
结论 我们的队列研究结果支持针对性文献综述的结果，即女性往往比男性更晚被诊断为HCM，并经历更严重的症状和不良结果。进一步研究应阐明性别差异的含义。
重点内容
该领域已知内容
- 新兴证据表明，肥厚型心肌病(HCM)患者的表现、进展和结果存在性别相关差异。
本研究新增内容
- 针对性文献综述发现，根据患者性别，临床表现和结果存在差异。
- 对英国单一中心患者的回顾性研究发现，女性患者HCM诊断年龄显著较大，并接受了更多的侵入性室间隔减容术。这可能反映了一系列生物、临床和医疗系统因素，包括潜在疾病标志物的差异、疾病进展、症状负担和临床决策。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 认识和解决性别差异可能有助于解决HCM男女患者之间诊断、管理和结果差异的努力。
引言
肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心肌病形式，影响0.5%的成年人口。HCM的特征是病理性左心室肥厚(LVH)。鉴于HCM的常染色体显性遗传模式，一般人群中HCM的患病率在男性和女性之间应该相似。然而，已发表的研究经常报告男性HCM发病率高于女性，男性约占患者队列的55%-70%。最近的研究强调了HCM临床表现、进展和预后方面的性别差异，这可能与文献中报道的HCM患病率与预期之间的明显差异有关。值得注意的是，证据表明女性往往在较晚年龄(≥65岁)被诊断为HCM，而男性则较早，一项在意大利进行的针对969名患者的多中心研究报告称，被诊断为HCM的女性患者比男性患者平均年长14岁。
观察到的HCM诊断和结果中的性别差异也可能与疾病表现的潜在差异相关。与男性相比，女性已被记录显示症状负担更高，包括运动性呼吸困难、疲劳、心悸和胸痛，以及纽约心脏协会(NYHA)功能III-IV级。此外，HCM女性患者往往比男性患者出现更高比例的左心室流出道(LVOT)梗阻，且不太可能被处方常用药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或抗凝剂。与男性相比，HCM女性还显示出更高的心力衰竭和死亡风险。
心脏结构大小差异导致的生理差异可能有助于解释HCM表现中的性别差异。诸如生物标志物等临床结果的预测因子也可能提供解释性别差异的见解。临床上广泛使用的一种生物标志物是NT-proBNP，它是心力衰竭的指标。已发现心力衰竭患者中NT-proBNP水平根据性别而有所不同，一项研究表明，风险降低的性别特异性NT-proBNP阈值在女性中低于男性。因此，针对该生物标志物或其根本原因的干预措施可能具有保护作用。
除生理因素外，外部因素也被发现影响心血管疾病的发病和结果，如社会经济地位。研究发现，根据多重剥夺指数(IMD)测量，居住在较不贫困地区的个体比IMD较低的个体更可能参加CVD筛查。对于HCM，一项基于美国的单一中心研究发现，与社会经济地位较高组相比，社会经济脆弱的HCM患者在未被转诊至专科护理时死亡率更高。
本研究中，进行了针对性文献综述(TLR)以识别HCM患者中性别差异的临床结果和事件。这得到了一项荟萃分析的支持，该分析旨在探索预后生物标志物NT-proBNP的性别特异性差异。此外，使用来自英国华威郡考文垂大学医院NHS信托机构的初级数据进行了回顾性队列研究，以调查被诊断为HCM的个体中临床表现、诊断、患者结果和医疗资源使用方面的性别差异。
方法
针对性文献综述
TLR搜索使用MEDLINE和Web of Science进行。搜索策略结合了选定关键词，包括："肥厚型心肌病"或"HCM"、"性别"或"性"、"女性"或"妇女"或"男性"或"男性"、"壁厚度"、"左心室质量"、"肥厚型心肌病中的性别差异"或"肥厚型心肌病中的性别差异"。这些数据库的搜索通过使用这些关键词的针对性网络搜索得到补充。
这些搜索旨在收集性别差异的心脏超声和心脏MRI值(壁厚度(WT)和LV质量(LVM))、基因突变效应、生物标志物水平以及与HCM相关的结果。收集了每项研究中报告的WT和LVM的平均值和标准差，WT的测量单位以mm或mm/m²(按体表面积(BSA)索引)表示，LVM的单位为g/m²。报告的结果包括心房颤动(AF)、猝死(SCD)、冠状动脉疾病(CAD)、高血压、系统性高血压、主动脉瓣狭窄(AS)和高胆固醇血症。
纳入标准指定了成年HCM患者的研究；在人类中进行的研究；以英文发表的研究；以及指定了性别差异的临床结果和事件、临床特征、经胸超声心动图(TTE)或心脏磁共振(CMR)相关测量(WT和/或LVM)、基因突变、LVOT梗阻或男性和女性分别指定的生物标志物水平的研究。
如果研究在动物中进行、纯统计数据集、涉及运动员和儿科人群的调查，以及报告室间隔消融或外科心肌切除术后随访结果的研究，则排除这些研究。此外，排除了以英语以外的语言发表的研究。也排除了仅关注心电图标准的研究，因为基于心电图的参数主要用于HCM的初步识别，而非诊断确认。此外，排除了提及HCM表型(如心脏淀粉样变、法布里病、庞贝病、丹农病等)或高血压患者HCM的研究，因为它们与不同的预后途径相关。最后，如果研究在其摘要中未能报告性别特异性分类，则不包括在内。方法和发现由系统评价和荟萃分析优先报告项目(PRISMA)2020清单指导。
荟萃分析
根据先前TLR中注意到的数据可用性，选择了NT-proBNP水平作为结果。为了对男性和女性之间NT-proBNP的平均差异进行荟萃分析，重新筛选了TLR中识别的研究，以及通过补充搜索术语("NT-proBNP"、"妇女"或"女性"、"男性"或"男性"、"肥厚型心肌病"或"HCM"、"性别差异"或"性别差异"、"生物标志物")在MEDLINE和Web of Science中新识别的研究。
主要队列研究
回顾性队列研究利用了1962年至2025年1月期间在英国华威郡考文垂大学医院NHS信托机构(一家拥有约1000张床位的大型高容量中心，服务超过100万人口)诊断为HCM的所有成人(≥18岁)的患者记录。研究计划经UHCW研究伦理委员会审查并获得豁免。根据临床病史和心脏影像学上无法解释的LVH诊断患者为HCM，符合HCM的ESC指南。筛选了所有可通过电子患者记录(EPR)系统获取完整患者记录的患者。如果由于搬离医院收治范围或EPR中临床信息记录不完整而无法获取完整数据，则排除患者。人口统计学、诊断数据和患者结果按性别区分，并探索了HCM成人诊断参数在不同阈值下的预后意义。捕获了包括HCM亚型(梗阻性或非梗阻性)、诊断年龄、种族、体重指数(BMI)(kg/m²)和IMD在内的基线特征。IMD包含七个独立指数，这些指数组合并加权在一起：收入等级、就业等级、教育和技能等级、健康和残疾等级、犯罪等级、住房和服务障碍等级以及生活环境等级。
记录还指明患者是否接受了室间隔减容术(SRT)和心脏电子植入设备(CIED)，包括永久起搏器、植入式心脏复律除颤器(ICD)、心脏再同步治疗起搏器(CRTP)、带除颤器的CRTP(CRTD)和皮下ICD(sICD)。还捕获了患者合并症，包括AF、室性心律失常(NSVT、VT/VF)和院外/院内心脏骤停、心力衰竭状态(按LVEF分类)、高血压、缺血性心脏病和既往心肌梗死(MI)以及卒中/短暂性脑缺血发作。患者合并症的完整列表见在线补充表1。还记录了截至2025年2月16日的患者死亡率，并按性别和HCM亚型进行分层。
统计方法
使用RStudio软件(V.4.4.1)开发随机效应荟萃分析模型。当NT-proBNP水平报告为中位数与范围或四分位距(IQR)时，使用Hozo等人开发的公式将其转换为均值(标准差)，以纳入荟萃分析。使用I平方(I²)统计量评估异质性，超过50%的值被认为表明存在实质性异质性，同时使用Cochrane Q检验。显著性水平设定为p<0.05。
使用χ²检验或Fisher精确检验(视情况而定)分析特征和结果与性别的关联。对于连续和有序变量，通过在直方图上绘制数据进行视觉测试正态性假设，发现数据呈非正态分布。因此，使用Mann-Whitney U检验比较连续和有序变量。通过Kaplan-Meier图进行时间-死亡率的生存分析，使用log-rank检验进行比较，并拟合Cox比例风险模型以评估死亡风险差异。为了确定CIED植入的预测因子，首先进行单变量逻辑回归分析，然后进行多变量逻辑回归模型，以获得考虑潜在混杂因素(包括诊断年龄、性别、贫困指数和左心室流出道梗阻(LVOTO)存在)的调整估计值。统计显著性设定为p<0.05。
结果
针对性文献综述
在筛选的3253条记录中，有225条被寻求获取，其中88条无法获取。在评估资格(n=137)时，根据无性别比较；表型条件报告；其他类型的HCM(非梗阻性或非梗阻性)；或手术随访研究，排除了94份报告。总体包括43项独特研究，其中38项被确定纳入TLR。所有纳入和排除研究的流程图见在线补充图1。
TLR的结果表明，总体而言，HCM患者在诊断和结果方面可能存在性别特异性差异。报告TTE或CMR数据的研究表明，与男性HCM患者相比，女性HCM患者往往表现出较低的室间隔、后壁、LV后壁WT(mm/m²)和LVM(g/m²)。然而，在那些将WT值按BSA调整(mm/m²)的研究中，女性报告的索引值高于男性。在那些按BSA调整WT的研究中，一项研究未报告最大壁厚度(MWT)的性别特异性差异，但调整后使男女之间的值更接近(绝对值分别为14.0±3.9 mm vs 11.5±3.8 mm，索引值分别为6.8±2.1 mm/m² vs 6.6±2.4 mm/m²)。
女性患者往往比男性患者更晚被诊断为HCM，纳入的研究报告的平均年龄差异范围从1年到11.2年不等[平均(SD)女性vs男性的年龄分别为53(12)岁 vs 52(14)岁和66岁 vs 54.8岁]。还观察到女性往往比男性经历更严重的症状，更多女性被归类为NYHA III/IV级，并表现出SCD、非致命性栓塞性卒中、系统性高血压和所有原因(包括心力衰竭和卒中)导致的死亡。一项研究报告称，在控制梗阻、收缩功能障碍、高血压和年龄后，HCM女性发展为心力衰竭的可能性比男性高87%(HR 1.87，95% CI 1.48至2.32；p<0.001)。相比之下，男性往往比HCM女性表现出更高比例的血脂异常和CAD。另一项纳入的研究表明，女性性别可能是HCM中AF的预测因子，而AF又与发病率和死亡率增加相关。总体而言，TLR的结果支持这一假设，即女性往往在晚年被诊断为HCM，并可能比男性经历更严重的症状和不良结果。
荟萃分析
通过初始筛选和补充搜索确定的七项研究被纳入荟萃分析。在其中六项研究中，梗阻性HCM男性表现出比女性更低的NT-proBNP水平(标准化平均差0.35，95% CI -0.62至-0.08，p<0.001；图1)，尽管观察到实质性异质性(I²=89.92%)。
主要队列研究
回顾性队列研究共招募了213名患者，其中6名因数据不足(如触发诊断的症状日期)被排除；207名患者被纳入最终分析(表1)。总体患者队列的中位(Q1，Q3)随访时间(不包括诊断时间缺失的患者(n=14))为127.6个月(84.1，192.2)。在排除死亡患者的分析中，中位(Q1，Q3)随访时间为133.0个月(91.1，203.0)。
在纳入研究的207名患者中，非梗阻性HCM(61%)比梗阻性HCM(39%)更常见；38%的患者为女性(n=78)，62%为男性(n=129)。梗阻性HCM在女性(43.6%，n=34)中比在男性(35.7%，n=46)中更普遍，尽管程度不显著(p=0.256)。
研究人群主要由白人患者组成(85.7%的女性和79.8%的男性)，男女之间无显著差异(p=0.291)。HCM诊断时女性明显比男性年长，平均(SD)年龄分别为59.4(20.47)岁和53.5(16.08)岁(p=0.003)。BMI无显著差异(p=0.093)。绝对MWT在男性中显著更高，女性平均(SD)MWT为18.2(2.9)mm，男性为21.7(6.8)mm(p=0.007)。IMD等级在性别之间无显著差异，女性和男性的HCM中位数均为6.00(Q1 3.00，Q3 8.00)(p=0.581)。合并症在两性之间也统计平衡，除了甲状腺功能障碍的发生率在女性中显著更高，为16.7%，而男性为3.9%(p=0.002)(见在线补充表1)。
HCM女性接受SRT的比例显著更高，44.1%的女性接受了SRT，而男性为19.6%(p=0.018；表1)。CIED植入在两性之间相似(见在线补充表2)。调整和未调整分析均未显示CIED植入与性别、诊断年龄、贫困指数和LVOTO存在之间的显著关联(见在线补充表3和在线补充图2)。尽管如此，在未调整和调整分析中，女性植入任何设备的可能性都较低(两性之间最大差异见于ICD植入)。同样分析了ICD植入与性别、诊断年龄、贫困指数和LVOTO存在之间的潜在关联。虽然未调整结果显示ICD植入与诊断年龄显著相关，但调整分析并未显示这一点(见在线补充表4和在线补充图3)。多变量逻辑回归分析显示女性性别与ICD植入可能性降低相关，但未达到统计显著性(见在线补充图3)。
随访结束时记录了28例死亡(13.5%)(表1)。11名患者的死亡原因有记录，包括心脏原因(4名女性，2名男性)和非心脏原因(4名女性，1名男性)。Kaplan-Meier生存曲线见图2。调整分析显示，诊断年龄与死亡率呈正相关且显著相关(每5岁年龄差异HR 1.15，95% CI 1.06至1.26；p=0.001，表2)，但女性性别则不然(HR 2.09，95% CI 0.998至4.45；p=0.057，表2)。
根据梗阻性或非梗阻性HCM亚型，全因死亡率无显著差异，梗阻性和非梗阻性HCM中也无性别差异。死亡时年龄或从诊断到死亡的时间无性别差异。
讨论
性别差异队列数据和我们的文献综述表明，与男性相比，女性在更晚的年龄被诊断为HCM，并经历更严重的症状和临床结果。
主要队列研究中男性比例较高与文献一致，其中男性约占HCM研究队列的60%。最近一项对≤16岁被诊断为无症状HCM的患者进行的回顾性队列研究报道称，仅33.0%的被诊断患者为女性。这与预期男性和女性患HCM的可能性相等形成对比，考虑到其常染色体显性遗传模式，表明男性更可能获得HCM诊断。这可能反映了生物、临床和医疗系统因素的组合。一个可能的与医疗系统相关的解释是，当男性出现心脏病相关状况时，他们可能更可能被转诊给专科医生并获得HCM诊断，因为他们往往有更高总体发生率和更早出现的心脏症状/诊断。这可能导致男性更可能接受诊断测试。HCM的诊断标准也可能有利于男性诊断，因为男性和女性心脏结构之间的大小差异未在LV厚度≥15 mm的标准诊断阈值中考虑。这引发了女性可能在疾病病程后期才获得HCM诊断的可能性，因为她们可能不太可能达到当前的诊断阈值。这突显了进一步研究以考虑疾病表现中的性别差异的必要性，以确保男女患者都能及时获得诊断。
与男性相比，女性HCM诊断发生在更年长的年龄，与文献一致。TLR中包含的研究报告的女性和男性平均年龄差异范围从1岁到11.2岁不等；值得注意的是，最大范围报告于1999年发表的一项研究，而最小范围报告于2021年。这可能反映了HCM女性诊断时机的改进，或近年来女性更早出现。男性和女性之间诊断时机的差异得到了主要队列数据的证实，两性之间诊断时的平均年龄差异为5.9岁。
我们的队列中几乎所有其他基线特征和合并症都平衡良好，这表明单独测量的基线差异不太可能完全解释观察到的性别差异结果。合并症中的一个显著例外是潜在的甲状腺功能障碍，在女性中显著更高，这在一般人群中也有记录的趋势。在HCM背景下，甲状腺功能障碍可能与更严重的结果相关，实验研究表明甲状腺激素与心血管稳态相关。更广泛地说，生物因素，如性别特异性基因表达、激素影响和不同的心室重构可能构成HCM患者中观察到的性别特异性差异的基础。例如，雌激素的心脏保护作用可能调节肥厚反应，可能导致女性与男性相比肥厚较少但重构模式不同。
考虑到生物标志物的作用，我们的荟萃分析表明，男性的NT-proBNP水平低于女性。NT-proBNP已被证明是心血管压力的标志物，在心力衰竭患者中升高；因此，较低的NT-proBNP水平可能表明男性的心血管压力低于女性。这可能支持HCM中性别差异的生物学合理机制。虽然一些先前的研究已经报告了心力衰竭患者中NT-proBNP的性别差异，但当前荟萃分析中观察到的异质性水平强调了测量技术、患者人口统计学和疾病异质性如何影响这些生物标志物水平，使它们在不同患者人群中的预后效用变得复杂。NT-proBNP未作为我们队列研究的一部分收集，因此无法判断其是否与患者特征或结果相关。
我们观察到男性显示出比女性显著更高的最大LV WT。这在我们的文献综述中同样注意到，尽管当研究将WT按BSA调整时，女性往往显示更高的索引值。在一项针对1645名患者(529名女性和1116名男性)的大型国际研究中，发现虽然女性患者的MWT在统计学上显著低于男性患者(分别为18 mm vs 19 mm；p<0.001)，但她们的MWT平均z分数显著更高(分别为5.1 vs 4.5；p=0.05)。这表明，尽管女性的绝对MWT低于男性，但她们的MWT偏离了年龄、性别和BSA调整后的参考值，表明肥厚程度更大。因此，男性和女性心脏结构之间的固有大小差异可能在HCM女性的诊断和进展中发挥作用。尽管如此，HCM的当前诊断指南[欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)]规定≥15 mm LV WT的绝对值作为HCM诊断的主要标准，与性别或体型无关。因此，女性可能在达到更高级别的肥厚阶段后才获得正式诊断，这可能部分解释为什么我们队列中的女性比男性更可能接受SRT。这突显了考虑男性和女性之间固有生理差异的性别和BSA调整诊断标准的潜在相关性。事实上，一项研究发现，使用年龄、性别和BSA对LV WT阈值进行人口统计学调整，将被定义为肥厚的患者队列中男性的优势从89%降低到56%，更接近一般人群中HCM的预期患病率。此外，该研究中的调整阈值在48%的个体中低于15 mm，特别是女性、年轻个体和BSA较低的个体。综合来看，这些发现表明人口统计学调整的LV WT阈值可能支持更及时的诊断，从而可能改善HCM患者的预后。
女性接受SRT的频率显著高于男性。这可能是后期诊断和肥厚处于更高级阶段的结果。临床决策，以及其他可能的解释，也可能导致SRT率的性别差异；例如，男性和女性患者表现的差异以及症状如何被解释可能影响HCM药物干预的启动时间。这可能导致男性在疾病病程早期接受更新的有效HCM治疗，如心脏肌球蛋白抑制剂，延迟由于疾病进展和心力衰竭恶化而需要手术干预。然而，其他生物或临床因素，包括疾病预后和进展的性别差异，也可能导致这些观察到的差异。
关于死亡率，在调整分析中，诊断年龄与死亡率增加显著相关。考虑到女性诊断较晚，这强调了早期检测以确保适当诊断和治疗的重要性。然而，尽管女性全因死亡率在数值上高于男性，但在随访期间队列中死亡人数相对较少，调整分析未达到统计显著性。
我们的研究有几个局限性。主要队列研究的回顾性性质可能受到选择偏倚的影响，特别是因为排除了EPR不完整的患者。如果缺失记录与患者或疾病特征相关，这可能会影响我们队列的代表性以及观察到的性别差异。此外，回顾性设计意味着该研究受限于在真实世界环境中收集的可用数据。某些变量如诊断年龄或其他未观察到的变量也可能混淆分析。值得注意的是，男性和女性组中主要的种族是白人，限制了研究结果对英国和欧洲以外地区的总体适用性。相对较小的样本量和单中心性质的数据也可能限制适用性。鉴于回顾性研究设计，未进行正式的效能分析，因此研究可能效能不足，无法检测到统计学显著差异。死亡率数据受到相对较低的事件率(随访结束时仅28人死亡)的限制，因此得出的结论有限，并且如上所述，可能受到其他变量的混淆，特别是考虑到许多病例未记录死亡原因。文献综述是为了生成假设而进行的，不是系统性地进行的；而是有针对性的性质，仅搜索两个主要数据库，没有进行灰色文献搜索或偏倚风险评估。TLR识别的相关记录也由单一审阅者筛选。TLR包含了来自各种地理区域的研究，虽然比我们的队列更具代表性，但由于人口统计学差异和诊断标准差异，可能会影响研究结果的适用性。此外，NT-proBNP水平的荟萃分析受到证据可用性的限制，I²统计量表明纳入研究之间存在实质性异质性。这可能反映了NT-proBNP测量技术、患者人口统计学和纳入研究中疾病特征异质性的差异。因此，汇总估计可能不适用于不同环境，应谨慎解释。
结论
未来研究应旨在阐明HCM中性别差异的潜在机制，包括评估激素和遗传因素的前瞻性纵向研究。此外，根据性别差异量身定制管理策略的干预研究可以确定是否可以通过个性化方法优化结果。我们的研究突出了HCM成人患者在表现、管理和结果方面的显著性别差异。认识性别差异可能有助于提供更个性化的护理，并支持解决男性和女性HCM患者之间管理和结果差异的努力。
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