基因工程皮肤移植可以帮助治愈患有严重营养不良性表皮松解症（epidermolysis bullosa，简称EB）病人的慢性伤口。斯坦福医学院主导的一项临床试验显示，通过基因工程改造患者自身细胞制成的皮肤移植可以治疗这种极其痛苦的皮肤病。
三期临床试验表明，与未经移植处理的皮肤伤口相比，接受基因工程皮肤移植治疗的EB患者其伤口愈合情况明显更好，疼痛和瘙痒感也更少。这些结果于6月23日发布在《柳叶刀》杂志上。4月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将这种皮肤移植作为EB的治疗方法。
“凭借我们新颖的基因疗法技术，我们成功地治疗了最难愈合的伤口，而这些伤口通常也是患者最痛的地方。”该研究的首席作者、斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院为EB患儿治疗的皮肤科教授Jean Tang博士说道，“这对所有参与这一漫长而艰难研究过程的科学家、医生、护士以及患者来说，简直是一个梦想成真。”
来自阿拉巴马州伯明翰的20岁患者Charlotte Brown自2021年加入三期试验以来，她的EB症状带来的痛苦大大减少。她在试验中接受的基因工程移植显著减轻了多个慢性伤口的严重程度，她甚至能够从事自己热爱的工作。
“这真的改变了我的生活，”Brown说，“我感觉好多了。”
Brown是参加这项研究的11名患者之一，其中大多数人在身体多处接受了新疗法。
新的皮肤移植是改善EB患者治疗选择的一部分。另一种治疗方法是一种可涂抹于皮肤上的基因疗法凝胶，自2023年起已可供EB患者使用。这种凝胶有助于预防和治愈较小的伤口，但患者仍需一种有效的方法来治疗更大、更持久的伤口。皮肤移植正好满足了这一需求，经过二十多年斯坦福医学院的研究，这一进展让Tang及其合作者感到“超级兴奋”。
“谁会想到斯坦福实验室的一项实验最终会成为EB患者的个性化疗法？”她说，“现在有了很多希望。”
早在2000年代初，斯坦福医学院的研究团队开展了一系列研究，证明可以通过基因工程将修复后的基因植入皮肤细胞中，并且这些工程化的皮肤移植能够在疾病的小鼠模型中发挥作用，对人体中的EB患者也是安全有效的。随后，Abeona Therapeutics Inc.从斯坦福大学获得了该疗法的授权，该公司将为患者生产移植片。这些移植片将在包括斯坦福露西尔·帕卡德儿童医院在内的全国五家医院提供。
脆弱如蝴蝶翅膀的皮肤
严重的营养不良性表皮松解症非常罕见，每50万人中仅有一人受此影响。病人由于缺乏生成VII型胶原蛋白（一种通常使皮肤保持完整的蛋白质）的基因而患病。
“VII型胶原蛋白就像订书钉一样，将皮肤的顶层与底层连接在一起，”Tang说。没有这种分子“订书钉”，患者的皮肤层会在轻微摩擦甚至轻触下分离，从而导致可能持续数年的伤口，伴随着极度的疼痛和瘙痒。
“这些孩子几乎全身都裹着绷带，以保护他们娇嫩的皮肤。他们被称为‘蝴蝶孩子’，因为他们的皮肤像蝴蝶翅膀一样脆弱。”
Jean Tang，博士，首席作者
这些伤口容易感染，甚至连洗澡都会引发疼痛。在一生中，由于持续未愈的伤口和炎症，EB患者患皮肤癌的风险很高。
其他身体部位也会受到影响，因为VII型胶原蛋白还有助于固定消化道和眼睛的各层组织，但皮肤问题仍是该病最难以应对的方面。
斯坦福医学院二十年研究
2003年，Paul Khavari博士（医学博士、哲学博士）、Carl J. Herzog皮肤科教授，以及Zurab Siprashvili博士（高级研究员）开发了一种安全有效的方法，用修复后的基因对EB皮肤细胞进行基因工程改造。该团队展示了由此产生的皮肤可以生长成小块，具有功能性的VII型胶原蛋白，并且可以安全地移植到小鼠身上。这项工作推动了接下来二十年里斯坦福医学院的一系列研究，这些研究为人开发了基因疗法皮肤移植，其中包括由Alfred Lane博士（现为皮肤科荣誉教授）和Peter Marinkovich博士（皮肤科副教授）领导的1期临床试验，该试验显示出移植的安全性和初步疗效，并于2016年发表。
为了制作皮肤移植片（每位患者单独培养），医生会采集一小块患者未受伤的皮肤活检样本。活检样本被带到实验室，使用逆转录病毒将修复后的VII型胶原蛋白基因COL7AI引入皮肤细胞中。这些经过基因工程改造的细胞被培育成皮肤薄片，每片大约信用卡大小。准备移植片需要大约25天，之后由整形外科医生将基因工程皮肤缝合到伤口上。患者在医院住院约一周后回家休养。由于每个移植片都是从患者自身的皮肤中创建的，因此这种治疗方法提供了与患者自身免疫标记匹配的健康皮肤，防止移植片被排斥。
第三期研究包括11名隐性营养不良性EB患者，所有患者年龄均至少为6岁。研究比较了同一个人相似位置的成对伤口：每对伤口中的一个接受基因工程皮肤移植治疗，另一个则采用常规护理方法治疗。每位患者可以贡献多对伤口；该研究最终纳入了43对伤口。
在应用移植片后，研究团队在大约六个月内定期监测伤口愈合情况、疼痛和瘙痒感。在移植后第24周时，81%的治疗伤口至少愈合了一半，而对照伤口只有16%。在同一时间点，65%的治疗伤口至少愈合了四分之三，而对照伤口只有7%，并且16%的治疗伤口完全愈合，而对照伤口则无一例完全愈合。此外，患者报告称，移植区域的疼痛、瘙痒和水泡情况比对照伤口更好，在基线基础上有更大的改善。
研究报告称，皮肤移植是安全的，与治疗相关的不良事件并不严重。两名患者在移植过程中感到疼痛，一名患者出现肌肉痉挛，一名患者感到瘙痒。所有这些问题都得到了安全解决。一些患者在接受皮肤移植治疗的伤口中出现了轻度或中度感染。
改善患者的生活质量
Brown于2021年还在读高中时加入了第三期试验。她描述未经皮肤移植治疗的EB伤口的感觉“就像一直被烧伤，几乎像是被熔岩淹没一样”。
她在临床试验中接受的移植片帮助治愈了大腿、臀部、腹部和背部的几个大型开放性伤口。这些伤口现在大多或完全闭合了。
“我不再那么疼了，”Brown说，“我不必再包那么多绷带，所以身体上感觉轻松了很多。”
Brown告诉Tang，由于不再有渗液的伤口需要用厚厚的敷料覆盖，她感到穿裙子很舒服，并且有信心参加了高中的舞会。
Brown的父母都是护士，她的祖父中有一位是科学家。如今，由于EB不再占据她太多的精力，她已经继承了家族传统，在医疗相关领域找到了一份自己喜欢的工作：药剂师助理。
“我以前从未想过能做到这一点，”她说。
其他研究参与者也对该移植片给予了热情评价。
“其他患者告诉我，他们的生活和注意力中有多少集中在这些痛苦的伤口上，”Tang说，“没有它们让人感觉非常自由。”
临床试验中的患者将由研究团队跟踪观察长达15年，以检查移植片的持续成功效果。研究人员希望移植片能降低其使用部位长期感染和皮肤癌的风险。
“重要的是要让患者知道：这可能会给你一个战斗的机会，”Brown说，“如果你害怕不能做某些事情，这将帮助你更接近正常生活，或者比以前拥有更好的生活质量。”
Tang期待看到这些疗法在非常年轻的患者中可用时的效果。
“我希望如果这些患者在婴儿时期被诊断出来并开始使用基因疗法凝胶，也许他们不会发展出大的伤口，”Tang说，“但如果凝胶不起作用，伤口扩大了，皮肤移植疗法就是正确的治疗方法。我希望他们的疾病历程会被改变，痛苦会减少。”
第三期研究由Abeona Therapeutics Inc.资助。
VA Palo Alto卫生保健系统、麻萨诸塞大学Chan医学院、Abeona Therapeutics Inc.和科罗拉多大学Anschutz医学校区的科学家们也为该研究做出了贡献。
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