研究人员在威尔康奈尔医学院报告称，在一项临床前研究中，一种罕见的基因突变通过抑制大脑常驻免疫细胞的炎症信号来延缓阿尔茨海默病。这一发现进一步证明，脑部炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的主要驱动因素，并可能成为这些疾病的治疗靶点。
在他们发表于《免疫》杂志的研究《APOE3基因中的R136S突变通过抑制cGAS-STING-IFN通路赋予对tau病理的抵抗力》中，研究人员探讨了名为“基督城突变”的APOE3-R136S突变的影响。这种突变最近被发现可以延缓遗传性早发性阿尔茨海默病。科学家们表明，该突变更能抑制cGAS-STING通路——这是一种先天免疫信号级联反应，在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中异常激活。研究人员发现，用药物样抑制剂药理学阻断cGAS-STING通路可以在临床前模型中复制该突变的关键保护作用。
研究一个哥伦比亚家族患有遗传性早发性阿尔茨海默病的科学家报告称，这种病通常在50岁左右发作，但其中一名携带两份基督城突变的家庭成员在70多岁时仍保持认知健康。尽管她的大脑中有高水平的淀粉样蛋白，但她表现出较低的tau水平。随后的研究，主要在小鼠模型中，已证实了基督城突变的有益效果——但研究人员仍然不确定它如何发挥保护作用。
在这项新研究中，甘（Gan）团队将基督城突变引入到一种会发展tau积累的小鼠的APOE基因中。研究人员发现，这种突变保护动物免受阿尔茨海默病的标志性特征，包括tau积累、突触损伤和大脑活动紊乱。这些保护作用可追溯到cGAS-STING通路的抑制——这种先天免疫信号级联反应通常是对抗病毒威胁而激活，但在阿尔茨海默病中却处于慢性激活状态。
“我们特别受到鼓舞的是，这种突变在大脑功能层面改善了疾病，这是以前未曾展示过的。”纳吉布（Naguib）表示。
额外发现
甘及其同事进一步发现，基督城突变的保护机制主要归因于“驯服”了大脑常驻免疫细胞——小胶质细胞。这些细胞及其在阿尔茨海默病中的炎症状态长期以来被认为可能是疾病过程的潜在驱动因素。当研究人员使用一种小分子抑制剂针对cGAS-STING信号通路治疗具有tau病理的小鼠时，他们观察到了突触保护效应以及与保护性突变相似的大脑细胞分子变化。
随着越来越多证据表明cGAS-STING信号传导对疾病进展有贡献，该团队正在探索其在其他神经退行性疾病中的作用，并测试这些疾病的动物模型上的抑制剂。
“我们无法将罕见的基督城突变工程化引入人体以预防阿尔茨海默病，”甘说，“但针对它所调节的相同通路——cGAS-STING——可能会为阿尔茨海默病提供新的治疗策略，并可能适用于其他神经退行性疾病。”
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