杜克大学的生物医学工程师开发了一种基于AI的平台，该平台可以设计短肽（即小蛋白质），这些肽能够结合并破坏以前被认为是“不可成药”的致病蛋白质。受OpenAI图像生成模型的启发，他们的新算法可以快速优先选择肽进行实验测试。
这项工作于1月22日发表在《科学进展》杂志上。
一种治疗疾病的方法是开发能够特异性靶向并破坏驱动疾病的蛋白质的药物。有时这些关键蛋白质具有明确的结构，例如一个整齐折叠的折纸鹤，因此传统的分子疗法可以轻松与其结合。但超过80%的致病蛋白质更像是杂乱无章的一团线——无序且纠缠不清，使得标准疗法难以找到表面口袋来附着并发挥作用。
为了绕过这一问题，研究人员探索了如何使用肽来结合并降解致病蛋白质。由于肽是蛋白质的小版本，它们不需要表面口袋即可结合。相反，它们可以结合到蛋白质中的各种氨基酸序列上。
然而，即使是这些方法也有其局限性，因为现有的“现成”结合剂并未设计用于附着不稳定的或过于纠缠的蛋白质结构。尽管科学家们一直在努力开发新的结合蛋白，但这些方法仍然依赖于绘制目标蛋白质的三维结构信息，而这些信息对于无序的目标并不可用。
杜克大学生物医学工程助理教授Pranam Chatterjee及其团队从生成式大语言模型（LLM）中汲取灵感，创造了解决方案，而不是试图绘制致病蛋白质的结构。他们开发了PepPrCLIP，即通过CLIP进行肽优先级排序。该工具的第一部分——PepPr——使用经过大量天然蛋白质序列训练的生成算法来设计具有指定特征的新“引导”蛋白质。
CLIP，作为平台的第二部分，利用最初由OpenAI开发的算法框架，将图像与其对应的字幕匹配在一起，以测试并筛选哪些肽与目标蛋白质匹配。在这里，CLIP模型仅需目标序列。
Chatterjee解释说：“OpenAI的CLIP算法将语言与图像连接起来。如果你有写着‘狗’的文字，你应该得到一张狗的图片。我们将其训练为将肽与蛋白质匹配。PepPr制造肽，我们的适应版CLIP算法将筛选这些肽，并告诉我们哪些肽会匹配良好。”
与现有基于目标三维结构生成肽的平台RFDiffusion相比，PepPrCLIP更快，并且几乎总是能生成更好的匹配肽。
为了评估PepPrCLIP在有序和无序蛋白质目标上的表现，Chatterjee和他的实验室与杜克大学医学院、康奈尔大学和桑福德伯纳姆普雷斯比医学发现研究所的研究团队合作进行了实验测试。
在第一次测试中，研究团队展示了PepPrCLIP生成的肽能够有效结合并抑制UltraID（一种相对简单且稳定的酶蛋白）的活性。
接下来，他们使用PepPrCLIP设计了能够附着在β-catenin上的肽，这是一种参与多种癌症信号传导的无序复杂蛋白质。研究团队生成了六个CLIP指示可能结合该蛋白质的肽，并证明其中四个可以有效结合并降解目标。通过破坏这种蛋白质，他们可以减缓癌细胞的信号传导。
在最复杂的测试中，研究团队设计了能够结合高度无序蛋白质的肽，这种蛋白质与滑膜肉瘤有关。滑膜肉瘤是一种罕见且侵袭性的癌症，主要影响儿童和年轻人。Chatterjee表示：“这种蛋白质就像一碗意大利面，是世界上最无序的蛋白质。”
研究团队通过将肽引入滑膜肉瘤细胞测试了10种设计。他们观察到PepPrCLIP设计的肽能够像处理简单目标一样结合并降解这种蛋白质。如果他们能够摧毁这种蛋白质，就有机会为以前认为不可成药的癌症开发治疗方法。
除了计划继续改进他们的平台外，Chatterjee和他的团队还计划与医疗和行业专业人士合作，开始创建肽，这些肽最终可用于治疗由不稳定蛋白质引起的疾病，如主要影响儿童的致命神经疾病Alexander病和不同类型癌症。
Chatterjee说：“这些复杂的无序蛋白质使许多癌症和疾病实际上变得不可成药，因为我们无法设计出能与之结合的分子。但PepPrCLIP表明它甚至可以作用于最复杂的蛋白质，这为临床应用带来了许多令人兴奋的可能性。”
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