基于片段的药物发现：图解回顾 - 创新药物

基于片段的药物发现：图解回顾Fragment-based drug discovery: A graphical review - ScienceDirect

创新药物 / 来源：www.sciencedirect.com英国 - 英语2025-09-18 05:58:46 - 阅读时长2分钟 - 740字

本文系统综述了基于片段的药物发现（FBDD）方法的演进与应用，该技术通过生物物理手段识别低分子量片段（分子量<300道尔顿），利用结构引导策略优化为高效力先导化合物，特别适用于传统高通量筛选难以攻克的"不可成药"靶点；文章详细阐释了FBDD整合核磁共振、X射线晶体学等实验技术与人工智能/机器学习的现代工作流程，展示了其高效采样化学空间的优势（超50种片段衍生化合物已进入临床），并通过维莫非尼和维奈托克等FDA获批药物案例验证了该方法的实践价值，同时探讨了混合筛选平台与计算工具在加速药物发现周期中的关键作用，展望了FBDD与新兴技术融合推动药物研发边界的未来前景。

亮点

FBDD通过生物物理/结构方法识别低分子量片段并将其优化为先导化合物。
FBDD高效采样化学空间；超过50种基于片段的化合物已进入临床开发阶段。
计算工具（分子对接、自由能微扰计算、人工智能/机器学习）指导片段生长，补充实验筛选并加速优化过程。
混合技术平台结合生物物理检测与人工智能/机器学习，增强命中化合物发现能力并有效过滤假阳性结果。
FBDD已成功研发获批药物（如维莫非尼、维奈托克）及多个先进临床候选药物。

摘要

自其引入三十年后，基于片段的药物（或先导）发现（FBDD或FBLD）已成为一种成熟而强大的新型先导化合物生成策略，为挑战性或先前"不可成药"靶点提供了独特优势，而传统筛选方法（如高通量筛选）往往在此类靶点上失败。FBDD方法识别与靶点弱结合的低分子量片段（分子量<300道尔顿）；这些相互作用通过核磁共振、X射线晶体学和表面等离子体共振等高灵敏度生物物理方法检测。随后，这些初始命中化合物通过结构引导策略（包括片段生长、连接或合并）优化为高效力的先导化合物。本图解综述阐述了现代FBDD工作流程，强调了实验与计算方法的关键整合。我们讨论了化合物库设计创新、混合筛选平台以及人工智能/机器学习应用如何加速发现周期并提升命中验证效率。该方法的威力通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物的案例研究得以验证，包括从简单片段发展为变革性药物的维莫非尼和维奈托克。最后，我们展望了FBDD的未来发展方向，它将持续与新兴技术深度融合，不断拓展药物发现的前沿边界。