局部他克莫司作为儿童难治性特发性面部无菌性肉芽肿的新型治疗 - 健康研究

摘要

本报告描述了一名4岁女童患特发性面部无菌性肉芽肿（IFAG）的病例，尽管经过多疗程抗生素和皮质类固醇治疗，仍出现持续性、治疗抵抗性的眼睑和面部炎症。其表现包括反复发作的睑腺炎、严重睑缘炎和一个面颊结节，临床图像更符合IFAG而非毛母质瘤，尽管后者有组织学证据。标准治疗仅提供短暂改善，且受限于全身副作用。开始使用0.03%他克莫司软膏后，发红、刺激感和结节性迅速且持续改善。本病例凸显了局部他克莫司作为儿童迁延性或难治性IFAG的一种有前途的非甾体治疗选项。

引言

特发性面部无菌性肉芽肿（IFAG）是一种罕见的肉芽肿性疾病，主要影响3～4岁儿童，女性略多见[1]。IFAG经典地未被充分认识，且可能未被充分报告。一项在阿根廷布宜诺斯艾利斯两家综合医院进行的回顾性观察研究，在2004年至2022年间仅报告了43例[2]。临床上，IFAG表现为孤立的、无痛性结节，局限于面颊、外眼睑或口周区域[3]。

术语“无菌性”强调了肉芽肿性炎症的非感染性本质，因此通常不建议切开引流，因为它们不是脓肿。IFAG主要影响幼儿和青少年，平均发病年龄约4岁，女性居多，男女比例约2:1。临床上，IFAG可能被误诊为其他眼周及面部病变，包括霰粒肿、睑腺炎（麦粒肿）和化脓性肉芽肿[3]。霰粒肿是继发于睑板腺阻塞的慢性、无菌性、脂质肉芽肿性炎症，典型表现为质地坚硬、无痛、生长缓慢的结节。相比之下，睑腺炎是急性、疼痛性、红斑性病变，由皮脂腺或睑板腺的葡萄球菌感染引起，常可见到脓性点。化脓性肉芽肿是一种快速增殖的血管性病变，由肉芽组织组成，通常发生在局部刺激、创伤或既往霰粒肿之后，表现为结膜上红色、有蒂的肿块[4]。

IFAG的确切发病机制仍不清楚，但已有多种假说。一些作者推测其有创伤性起源，而另一些则提出与皮肤附属器胚胎残留相关的炎症反应。还有人认为IFAG是儿童期肉芽肿性酒渣鼻的临床表现，因为它常与霰粒肿和眼睑炎症相关联[5]。

在一项涉及IFAG病例报告的分析中，Neri等人探讨了IFAG是否应被视为儿童期肉芽肿性酒渣鼻谱系的一部分。所有患者在使用全身性大环内酯类抗生素（克拉霉素或红霉素）和/或局部甲硝唑（酒渣鼻常用治疗）后均显示临床改善。微生物培养均为阴性，强化了病变的无菌性炎症性质。与霰粒肿的关联、相似的组织病理学特征以及对酒渣鼻针对性治疗的反应，支持了IFAG是肉芽肿性酒渣鼻的儿童变体，而非独立的感染性或脓肿样实体的假说[6]。

组织学上，IFAG的特征是没有感染性病原体证据的肉芽肿性浸润[3]。诊断通常基于临床，很少需要影像学或活检[1]。大多数病例呈良性自限性过程，可在9至12个月内自发消退[1,7]。然而，由于病变对美观和症状的影响，通常会启动治疗。一线干预措施通常包括保守治疗，如热敷、局部甲硝唑或全身性抗生素如大环内酯类[5,7]。尽管甲硝唑因其局部抗炎特性而被常用，但在更深处或顽固性肉芽肿性表现中其疗效往往不一致。这种临床局限性促使考虑更具靶向性的免疫调节剂，如他克莫司。作为一种局部钙调神经磷酸酶抑制剂，他克莫司通过阻断T淋巴细胞活化来阻止促炎细胞因子的产生[8]。它是一种有价值的皮质类固醇节省剂，能够在没有传统类固醇引起的皮肤变薄或萎缩风险的情况下提供强效抗炎反应[9]。鉴于关于局部钙调神经磷酸酶抑制剂在肉芽肿性和酒渣鼻样皮肤病中疗效的新兴数据，我们报告一例年轻女性患者，其IFAG病程异乎寻常地迁延且对治疗抵抗，最终对局部他克莫司产生反应，提示其作为难治性病例新治疗方案的潜力。

病例介绍

一名无显著病史的4岁女性患儿因持续性眼睑病变被转诊。最初，她出现右下眼睑睑腺炎和同侧上眼睑的长期霰粒肿，接受了保守治疗，包括眼睑擦洗、热敷和ω-3补充（图1）。

尽管进行了初步处理，病情仍进展为反复发作的睑腺炎和越来越严重的睑缘炎，累及上下眼睑（图2）。她的症状包括持续性肿胀、夜间分泌物、睫毛结痂，最终出现畏光和双眼刺激感。

随时间推移的检查发现上下眼睑融合性外睑腺炎、密集的睫毛套环、结膜充血、Horner-Trantas点和双侧睑缘角结膜炎的体征（图3）。治疗方案逐步升级，包括加用醋酸泼尼松龙1%滴眼液、新霉素/多黏菌素B/地塞米松眼膏、口服克拉霉素以及口服和外用复方甲硝唑。虽然一些治疗带来暂时改善，但患者仍持续出现复发性炎症、眼睑红斑和炎症加重。

在同时进行的皮肤病学评估的重复检查中，左眶下区域出现了一个孤立的、边界清晰的圆顶形结节。病变直径约1厘米，呈明显的红斑至紫罗兰色，表面光滑。该表现出现在慢性、波动性病程的1.5年时间点。对于并发春季角结膜炎（VKC）的初始处理包括10个月的保守治疗（热敷、醋酸泼尼松龙1%眼用混悬液和ω-3补充）。虽然VKC缓解，但面部病变持续存在。

这一独特肉芽肿的出现促使了为期14天的新霉素、多黏菌素B和地塞米松（Maxitrol）每日两次的治疗；一个计划的14天口服克拉霉素疗程；以及2至4个月的局部甲硝唑每日两次试验。然而，临床病程因治疗不耐受而复杂化，口服克拉霉素仅两天后即停药。在两个月随访时，面部肉芽肿仍顽固存在。随后为处理新发的睑腺炎、睑缘结膜炎和角膜浸润而开始口服甲硝唑试验，但也在24小时内因全身不耐受而中止。尽管三个月后急性眼部表现消退，但面部肉芽肿持续存在。

值得注意的是，在眼部消退四个月后，对侧右面颊出现了一个新的不典型病变。该继发性病变的活检提示毛母质瘤，但该组织病理学与原发性左侧眶下病变的形态或临床表现不符。鉴于迁延的22个月病程和对多种治疗的耐药性，患者被转诊至眼面部整形外科。在评估和讨论关于IFAG、儿童酒渣鼻和湿疹之间的罕见关联后，开始对受累区域使用0.03%他克莫司软膏局部治疗。

在开始他克莫司治疗一周内，发红、刺激感和睑缘炎明显减轻。尽管患者因软膏基质出现短暂的视力模糊，但整体耐受性良好。在随后的几个月中，复发性炎症变得罕见。患者母亲报告眼部舒适度显著改善，同时眼睑红斑和结节完全消退。

讨论

IFAG虽然罕见，但在表现为持续性或不典型面部或眼睑病变的儿科患者的鉴别诊断中是一个重要的考虑因素[1,3]。尽管其临床表现通常是良性的，但IFAG与更常见或感染性眼睑病变（如霰粒肿、睑腺炎或毛母质瘤）的相似性常导致诊断延迟或治疗方向错误[3]。在我们的病例中，面部病变的活检提示毛母质瘤。然而，这两种诊断之间的差异强调了它们在临床表现、解剖分布、影像学特征和组织病理学特征上的根本区别，尽管两者在儿童中均可表现为面部结节。

毛母质瘤是一种源自毛囊基质细胞的良性肿瘤，典型表现为坚硬、钙化、缓慢增大的皮下肿块，最常见于儿童和青少年的头、颈或上肢[10]。超声检查显示钙化特征，组织学检查显示嗜碱性细胞、影子（无核角化）细胞、异物巨细胞，以及经常出现的钙化或骨化区域[11]。尽管组织学上证实了毛母质瘤，但其通常表现为孤立的、坚硬的、非复发性结节，且对抗炎治疗无反应。此外，复发、反复发作的炎症和多灶性眼睑受累在毛母质瘤中并不常见，使得IFAG成为更可能的临床诊断[12]。

相比之下，IFAG表现为无痛性、非钙化的炎性结节，典型定位于年幼儿童的面颊，平均发病年龄约3.8岁[13]。超声通常显示边界清晰的低回声病变，无钙化沉积，与毛母质瘤中看到的钙化外观直接形成对比[14]。组织学上，IFAG以伴有异物型巨细胞的慢性真皮淋巴组织细胞肉芽肿性浸润为特征，但缺乏毛母质瘤中典型的影子细胞和钙化[8]。临床上，IFAG呈波动性、自限性病程，在数月内自发消退，而不是毛母质瘤中观察到的持续性生长模式[8,13]。

在我们的患者中，更广泛的临床表现——以复发性睑缘炎、发作性炎性眼睑结节和慢性面部炎症为特征——与毛母质瘤的典型行为不符，毛母质瘤通常表现为孤立的、坚硬的、非复发性结节，且对抗炎治疗无反应[12]。相反，IFAG以波动性病程、炎症特征和偶发性眼睑受累为特点，使其成为该患者症状群更合适的统一诊断。在此背景下，毛母质瘤可能代表一种偶然的或继发的组织病理学发现，而非疾病的主要驱动因素。此外，IFAG与肉芽肿性酒渣鼻之间的假设关联进一步复杂化了诊断解读，可能反映了影响临床外观和治疗反应的共享炎症通路[7]。

由于IFAG相对罕见且性质良性，其管理尚未标准化。许多病例在数月内自发消退，轻度表现可能只需观察[1]。在有症状或美观方面令人担忧的病例中，治疗选择历来包括局部甲硝唑、全身性大环内酯类或抗寄生虫药物[5,7]。虽然这些疗法通常有效，但存在一部分患者（如本报告所述）病程迁延且对标准治疗耐药。这些病例强调了对替代治疗方案的需求。

他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过阻断T细胞活化和抑制促炎细胞因子（如白细胞介素-2）的转录来发挥其免疫抑制作用。它已在皮肤免疫应答失调的疾病中显示出益处，包括特应性皮炎和类固醇耐药性酒渣鼻[15]。其在IFAG中的超说明书应用记录不多，因此本病例其作为皮质类固醇和抗生素均无效患者疗效的病例显得尤为突出。

IFAG的免疫学病因尚不明确，但对他克莫司的良好反应支持了免疫失调在疾病发病机制中起关键作用的假说。鉴于病变的慢性炎症性质和组织学上肉芽肿性浸润的证据，他克莫司的成功提示局部免疫活性的下调可能是难治性病例的一项有价值治疗策略[16]。重要的是，局部他克莫司提供了一种非甾体替代方案，可能降低类固醇引起的眼部副作用风险，如眼压升高、白内障和皮肤萎缩[6]。

本病例为越来越多主张扩大IFAG治疗模式的经验性证据做出了贡献。虽然目前缺乏大规模研究，本报告凸显了他克莫司作为病程迁延或复杂的IFAG儿童患者有效且耐受性良好的治疗潜力。

结论

本病例强调了局部他克莫司作为病程迁延、治疗抵抗性IFAG儿童患者替代治疗方案的潜在作用。面对对抗生素和皮质类固醇不完全反应的状况，他克莫司提供了显著的症状缓解和疾病控制。未来在更广泛人群中探索其疗效的研究，可能会进一步阐明其在IFAG管理中的临床实用性。

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