最近，《纽约时报》报道了一种新的潮流：“微量给药”GLP-1抗肥胖药物，如司美格鲁肽（奥泽米克，Wegovy）和替西帕肽（莫纳贾罗，Zepbound）。我最近在《CBS新闻》上讨论了这一话题，这让我有机会更深入地研究这个问题。我想和大家分享我的看法。
简短回答
目前没有证据表明，通过微量给药——即希望在不产生副作用的情况下获得药物的好处——对大多数人有效。有可能较低剂量的药物会对一小部分患者有帮助，但如果是真的，这些剂量很可能是制药公司已经测试过的较低剂量之一；也就是说，较低的剂量，但不是真正的“微量”剂量。
请注意，早期试验中低剂量（最终最高剂量的4-5%）未能显示出任何益处。然而，值得注意的是，低剂量（但不是“微量”剂量）可能会对少数对这些药物反应特别强烈的患者有帮助。然而，似乎这种潮流中人们使用的微量剂量远低于制药公司在过去十年中仔细测试的最低剂量。
为了更好地理解这一点，让我们进入医学内部！
这种潮流
《纽约时报》的文章描述了一些患者通过替代渠道（远程医疗公司）获取这些药物，并通过复合药房制备比制药公司市场上的品牌选项小得多的剂量。所有重磅药物都有标准剂量和标准化的剂量递增方案，在治疗的“启动”阶段使用。文章没有具体说明什么是微量给药，但提到了一个剂量为0.05毫克（韦戈维起始剂量0.25毫克的五分之一），相当于患者在5个月内逐渐增加到的最终2.4毫克剂量的2%。
因此，“微量剂量”显然指的是非常小的量。我们谈论的是已知有效剂量的10倍甚至100倍稀释。在某个点上，化合物的浓度变得如此之小，以至于它实际上什么都不是。作为参考，如果某人摄入氰化物致死剂量的2%，很可能临床效果为零。
《纽约时报》的文章继续描述了一些患者的个案，他们认为微量给药GLP-1对他们“有效”，并称赞这种方法。其中一位患者——无法耐受标准剂量的副作用——得出结论，微量给药方法比完全放弃药物更好。
可能发生的情况：安慰剂效应
听到一些人相信微量给药GLP-1对他们有帮助是不够的。我们必须考虑安慰剂效应。在所有盲法临床试验中，研究了GLP-1与安慰剂相比，志愿者注射安慰剂（不知道自己注射的是药物还是安慰剂）在试验早期减重。安慰剂效应是一个众所周知的现象，但每次看到它都会让我感到惊讶。如果你认为自己正在接受药物（如微量给药），安慰剂效应会更强。
看看《新英格兰医学杂志》上发表的一项替西帕肽研究的数据。接受安慰剂的人在几个月内减重了一点。他们在研究期间保持了体重，但最终停止了进展。与此同时，接受低剂量替西帕肽（5毫克）的人减重了，但远不及那些接受10毫克和15毫克的人，后者在72周研究结束时仍在减重。
许多其他类似的高质量研究也证实了这一点。因此，注射极小剂量GLP-1的人很可能经历与这些研究中安慰剂受试者相同的效应。
较低剂量已被研究——它们像安慰剂一样起作用
以上并没有说明如果在临床试验中使用了某些较小剂量会发生什么，例如1毫克替西帕肽（其标准起始剂量的40%，全剂量的6.7%）或0.1毫克司美格鲁肽（其标准起始剂量的40%，全剂量的4.2%）。
但这些较低剂量已经被研究过。从这些研究来看，微量给药——这些低剂量，甚至是更低的“微量”剂量——只是复制了所有临床试验中看到的安慰剂效应。
下面的司美格鲁肽剂量研究数据显示了志愿者减重的情况，按他们接受的剂量从安慰剂（最左边）到1.6毫克司美格鲁肽（最右边）。作为背景，目前用于抗肥胖适应症的最大司美格鲁肽剂量为2.4毫克。
正如你所见，接受安慰剂或司美格鲁肽三种最小剂量的志愿者在12周的研究中减重了0.8公斤至2.0公斤，这些组之间没有统计学显著差异。而接受0.8毫克（无论是否逐步增加剂量）或1.6毫克司美格鲁肽的患者在那段时间内减重了3.4至4.8公斤（约4-5%的初始体重）。
0.8毫克和1.6毫克受试者只用了几周就超过了低剂量和安慰剂组，尽管安慰剂效应在大约5周后逐渐减弱。同时，1.6毫克受试者组在第12周时仍在减重。因此，我们可以安全地说，在这项研究中，非常低剂量的司美格鲁肽并不比安慰剂好。而且这些低剂量甚至都不是微量剂量；它们可能要强得多。再次强调，《纽约时报》故事中的个案报告中提到的微量给药剂量未被具体说明，但这些剂量可能远低于上述研究中测试的低剂量。
我们在试验中一次又一次地看到这种情况。安慰剂效应在早期起作用，然后逐渐减弱。与此同时，我们看到了药物本身的剂量-效应关系（在这种情况下，一项替西帕肽试验）。较低剂量（5毫克）对一些人有效，但不如高剂量有效。记住，如果你继续降低剂量，最终你注射的东西不会比安慰剂更好。这就是二期临床试验的目的：找到足够高的剂量来起效，但又不至于高到副作用难以忍受或不安全。
较低剂量的副作用更低（感谢显而易见）
不出所料，在研究中，接受活性药物较小剂量的受试者的副作用发生率较低。数据显示，剂量越高，疗效越高，同时令人不适的副作用发生率也越高。例如，在提到的替西帕肽研究中，1.7%的安慰剂受试者报告了呕吐，而5毫克剂量组为8.3%，10毫克剂量组为10.7%，15毫克剂量组为12.2%。
在上述司美格鲁肽剂量研究中，不良事件（副作用）发生在43.5%的安慰剂受试者中（所谓的“反安慰剂效应”，即服用安慰剂的人仍然报告了副作用）。从那里开始，一般来说，司美格鲁肽剂量越高，副作用越频繁。（注：当剂量在数周内缓慢增加时，0.8毫克剂量组的副作用发生率较低，而不是从零直接增加到0.8毫克。）
如果一刀切的剂量并不是唯一的方法呢？
尽管如此，我对一刀切的剂量方法不是最优的观点表示同情。事实上，我最近写了一篇文章，指出医生应该根据个别患者的反应调整剂量数量和给药时间表，而不仅仅是单方面地认为在剂量递增阶段出现严重副作用的患者应该完全放弃药物。但微量给药有效的观点——即在没有副作用的情况下获得益处——充其量是未经验证的，最坏的情况是低剂量已经经过测试并且失败了。不过，对于极其敏感的反应者来说，进行新的剂量研究可能值得尝试。
剂量调整能帮助一些人吗？有可能。确定这一点的方法是招募那些开始使用标准GLP-1剂量方案但由于副作用太严重而不得不停止的患者。我很想看到一项针对这类患者的剂量试验，可能研究更小的起始剂量，或者以不同的方式分配剂量，例如减少给药频率，或更频繁但更低的剂量，最终达到相同的药理水平。目前的做法——医生开具极小剂量的GLP-1药物而没有任何人类数据支持——是一种应该让我们感到不安的人体实验。
有什么危害？
正如我在《CBS新闻》中所说，微量给药的主要危害在于错误地认为患者正在服用药物，而实际上他们并没有。想象一下计划一次需要接种伤寒疫苗的海外旅行。如果你接受了极小剂量，你可能会认为自己得到了必要的保护，从而按照这种想法行事。这可能是有害的。GLP-1不仅控制肥胖，还能降低糖尿病发病率，甚至在心脏病患者中降低死亡率。
结论
微量给药听起来像是对一类在启动/剂量递增阶段常见副作用的药物的一个不错的想法。但目前，关于GLP-1微量给药的研究状态最好被描述为粉丝小说。开发这些药物的制药公司花了多年时间确定最终的FDA批准剂量（奥泽米克和韦戈维的司美格鲁肽；莫纳贾罗和泽普邦的替西帕肽）。较低剂量在当时未能起效（更不用说更小的“微量”剂量），现在突然对许多人起效的可能性不大。
这篇文章最初发表在《Inside Medicine》上。
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