早发性卵巢功能不全（POI）是导致不孕的重要临床原因，影响1%至3%的育龄女性。症状包括闭经、雌激素水平低下以及促卵泡生成素（FSH）水平升高。尽管POI女性卵巢中常残留原始卵泡，但这些卵泡往往无法自发发育。由于FSH水平已经很高，这些卵泡通常对标准生育治疗中使用的额外激素刺激没有反应。
由川村和宏教授（Kazuhiro Kawamura）领导的顺天堂大学（Juntendo University）研究人员此前开发了一种侵入性体外激活技术，以恢复POI女性的生育能力。香港大学（HKU）刘奎（Kui Liu）教授团队发现，颗粒细胞中雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路和卵母细胞中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路对卵泡形成至关重要。“基于这一认识，我们开发了体外激活技术，激活POI患者卵巢皮质组织中的小卵泡，然后通过腹腔镜手术自体移植回患者体内，已经成功实现怀孕和活产，”川村教授说。
在这些机制性见解的基础上，研究者们探究是否已有的口服药物可以刺激卵泡发育而无需侵入性操作。川村教授指出，激活mTORC1和PI3K通路的药物已被用于治疗肾脏疾病。其中一种药物能否被重新用于恢复POI女性的生育能力？川村教授与刘奎教授团队合作探索了这一概念。刘奎教授团队的林泽雄（Zexiong Lin）和李媛（Yuan Li）博士，以及香港大学深圳医院的王天任（Tianren Wang）博士也为该研究做出了重要贡献。他们的研究结果于2026年2月5日发表在《科学》（Science）期刊第391卷第6785期上。
研究团队确定了非奈利酮（finerenone）作为有前景的候选药物。非奈利酮是一种盐皮质激素受体拮抗剂，以其抗纤维化特性以及在慢性肾病患者中良好的安全性著称。当将未成熟小鼠的卵巢在体外培养并给予非奈利酮后，它们开始发育卵泡，并最终产生成熟的卵母细胞。
受到这些发现的鼓舞，团队测试了口服非奈利酮对小鼠生育能力的影响。在18周的时间里，接受非奈利酮的成年小鼠比接受安慰剂的小鼠产下更多后代。此外，非奈利酮还能在因衰老导致卵巢功能不全而不孕的小鼠中诱导卵泡形成。
基因表达分析显示，非奈利酮抑制了卵巢皮质中胶原蛋白的产生。过量的胶原蛋白沉积导致组织硬化（纤维化），这可能从物理上限制了小卵泡的生长。“非奈利酮的抗纤维化作用减轻了细胞外基质对小卵泡生长的限制，从而使卵泡能够发育。此外，我们鉴定出基质胶原蛋白-颗粒细胞信号是卵泡发育的重要负向调节因子，”川村教授补充道，“因此，非奈利酮通过对卵巢基质的抗纤维化作用来刺激卵泡发育。”其他药物如尼达尼布（nintedanib）和鲁索替尼（ruxolitinib）也在小鼠卵巢中诱导了卵泡形成。这些药物通过不同于非奈利酮的机制阻止纤维化，这证实了胶原蛋白诱导的限制假说。
这些发现在人类中是否同样成立？研究团队招募了14名在香港大学深圳医院接受治疗的POI女性进行实验性研究。参与者口服非奈利酮3至7个月。所有参与者都观察到卵泡发育。其中7名患者产生了可用于体外受精（IVF）的成熟卵母细胞。所获取卵母细胞的质量与同龄无POI且接受IVF的女性相当。虽然还需要进一步试验，但这些发现提供了早期证据，表明抗纤维化疗法可能增强部分POI女性的卵泡激活。
谈及这些令人鼓舞的结果，川村教授总结道：“对FDA批准的口服抗纤维化药物在激活患者小卵巢卵泡方面的能力进行进一步临床表征，为将疗法重新用于POI相关不孕治疗提供了一条有前景的途径。”
如果在更大规模的试验中得到验证，抗纤维化疗法可能成为当前实验性方法的侵入性更小的替代方案，并为全球POI女性扩大治疗选择。
参考文献
DOI: 10.1126/science.adz4075
作者：Zexiong Lin1,2, Yuan Li2, Yu Zhao2, Dongteng Liu1, Shuzi Deng1,2, Jingkai Gu2, Yanyan Li2, Xudong Zhao1, Peishan Wu2, Yuan Xiao1, Jiaping Su2, Yiting Sun1,2, Yihui Zhang1, Yin Lau Lee1, Yorino Sato3, Haitao Zeng4, Haonan Lu1, Juanhui Zhang2, Jennifer K.Y. Ko1, Jing Zhao2, Kazuhiro Kawamura3, Ernest H.Y. Ng1, Shanfang Jiang5, Yu Li2, Xi Xia6, Karen K.L. Chan1, William S.B. Yeung1,2, Tianren R. Wang1,2, Kui Liu1,2
所属机构：
1香港大学李嘉诚医学院临床医学学院妇产科，香港，中国。
2香港大学深圳医院生殖医学中心暨深圳市生育调控重点实验室，深圳，广东，中国。
3顺天堂大学医学部妇产科，东京，日本。
4中山大学附属第六医院生殖医学中心，广州，广东，中国。
5深圳市光明区人民医院，深圳，中国。
6北京大学深圳医院生殖中心，深圳，广东，中国。
关于顺天堂大学川村和宏教授
Kazuhiro Kawamura博士是顺天堂大学医学部妇产科教授。Kawamura教授在秋田大学完成研究生学业，并在秋田大学和斯坦福大学进行博士后研究。他的研究重点为卵巢生理学、生殖内分泌学和不孕症。Kawamura教授在这些领域已发表超过160篇论文和70篇著作章节。他现任日本生殖内分泌学会和日本卵子研究学会主任，并担任多个国内外知名医学协会的理事。他是POI不孕症治疗的先驱之一，开发了体外激活技术（IVA），该技术现已广泛用于POI的治疗。
顺天堂大学历史
顺天堂最初于1838年作为一所荷兰医学学校创立，当时西方医学教育尚未成为日本社会的常规组成部分。通过创立顺天堂，创始人希望创建一个地方，让人们能够汇聚一堂，以医学教育和实践的力量共同致力于造福社会。他们的愿望促成了日本第一家私立医院——顺天堂医院的建立。多年来，该机构作为高等教育机构和临床实践场所的经验与视野，使顺天堂大学在塑造日本医学教育和实践方面发挥了不可或缺的作用。与此同时，机构的重点也已扩大，现设有九个本科项目和六个研究生项目；大学专注于健康科学、健康与运动科学、护理保健科学、国际文理以及医学等领域。如今，顺天堂大学继续追求教育与国际水平研究的创新方法，旨在将成果应用于社会。
使命宣言
顺天堂大学的使命是以“仁（Jin）——我存在故你存在”为座右铭，以“不断前进（Fudan Zenshin）”为原则，通过教育、研究和医疗保健努力推动社会进步。“仁”的精神是汇聚在顺天堂的所有人的理想，即对他人友善和体贴。“不断前进”的原则传达了创始人的信念：教育活动和研究活动只有在自由竞争的环境中才能蓬勃发展。我们的学术环境使我们能够培养出优秀的学生，使他们成为患者信赖的医疗保健专业人员、能够进行创新发现和发明的科学家、以及随时准备服务社会的全球公民。
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