一个在免疫治疗期间复发的胶质母细胞瘤病例。资料来源：Yan Li等人，CC BY 4.0许可
蒙特菲奥尔·爱因斯坦综合癌症中心(MECCC)和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家首次证实，胶质母细胞瘤——这种最致命的脑癌形式——不仅影响大脑，还会侵蚀颅骨、改变颅骨骨髓组成，并干扰人体免疫反应。根据发表在《自然·神经科学》杂志上的研究结果，旨在抑制颅骨骨质流失的药物反而使癌症更加具有侵袭性。该论文题为"脑肿瘤导致颅骨广泛破坏及颅骨骨髓免疫环境改变"。
论文通讯作者Jinan Behnan博士表示："我们发现这种以难以治疗著称的脑癌与人体免疫系统相互作用，这可能有助于解释为什么目前所有治疗策略——都将胶质母细胞瘤视为局部疾病——都失败了，这也有望引领更佳的治疗策略。"Behnan博士是爱因斯坦医学院Leo M. Davidoff神经外科系和微生物与免疫学系的助理教授，也是美国国家癌症研究所(NCI)指定的MECCC成员。
根据美国国家癌症研究所(NCI)的数据，每年约有15,000人被诊断为胶质母细胞瘤。接受手术、化疗和放疗标准治疗的患者中位生存期约为15个月。
骨髓问题
与其他许多骨骼一样，颅骨内含有形成免疫细胞和其他血细胞的骨髓。Behnan博士对胶质母细胞瘤和颅骨的研究，是受到近期揭示的极其细小通道的启发，这些通道连接颅骨与其下方大脑，允许分子和细胞在颅骨骨髓和大脑之间移动。
Masaru Ishii博士建立了小鼠模型。Behnan博士在爱因斯坦医学院的神经细胞工程与成像中心建立了肿瘤并获取了图像，视频由神经外科系的研究合著者Nathaniel Killian生成。资料来源：阿尔伯特·爱因斯坦医学院。Behnan博士及其同事对发育出两种不同类型胶质母细胞瘤的小鼠使用了先进的成像技术。他们发现，肿瘤导致颅骨被侵蚀，特别是在颅骨融合的缝合线处。
此类侵蚀似乎是胶质母细胞瘤和其他恶性颅内肿瘤所特有的，因为它们不会出现在中风、其他类型的脑损伤甚至其他系统性癌症中。胶质母细胞瘤患者的计算机断层扫描(CT)图像显示，颅骨厚度减少的区域与小鼠中的解剖区域相同。
研究发现，小鼠的颅骨侵蚀增加了颅骨到骨通道的数量和直径。研究人员推测，这些通道可能允许胶质母细胞瘤向颅骨骨髓传递信号，从而深刻改变其免疫环境。
倾向于炎症
通过单细胞RNA测序，研究人员发现胶质母细胞瘤已显著改变了颅骨骨髓的免疫细胞平衡，使其偏向促炎性髓系细胞——炎症性中性粒细胞水平几乎翻倍，同时几乎消除了几种产生抗体的B细胞以及其他B细胞。
爱因斯坦医学院发育与分子生物学教授、该研究合著者E. Richard Stanley博士表示："颅骨到大脑的通道允许大量促炎细胞从颅骨骨髓流入肿瘤，使胶质母细胞瘤越来越具有侵袭性，且往往无法治疗。"
"这表明需要开发治疗手段，恢复胶质母细胞瘤患者颅骨骨髓中免疫细胞的正常平衡。一种策略是在抑制促炎性中性粒细胞和单核细胞产生同时，恢复T细胞和B细胞的产生。"
有趣的是，这进一步证明胶质母细胞瘤是一种系统性疾病而非局部疾病：颅骨和股骨的骨髓对癌症的反应不同。胶质母细胞瘤激活了颅骨骨髓中的几个基因，促进了炎症免疫细胞的产生；但在股骨骨髓中，癌症抑制了产生多种免疫细胞所需的基因。
研究人员想知道，给予防止骨质流失的抗骨质疏松药物是否会影响颅骨骨侵蚀、胶质母细胞瘤或两者。为了找出答案，他们给患有胶质母细胞瘤肿瘤的小鼠使用了两种经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗骨质疏松的药物。
这两种药物（唑来膦酸和地诺单抗）都阻止了颅骨侵蚀——但其中一种（唑来膦酸）也在一种类型的胶质母细胞瘤中促进了肿瘤进展。这两种药物还阻断了抗PD-L1（一种能提高抗肿瘤T细胞水平的免疫治疗药物）的有益效果。
更多信息：'脑肿瘤导致颅骨广泛破坏及颅骨骨髓免疫环境改变'，《自然·神经科学》(2025)。DOI: 10.1038/s41593-025-02064-4
期刊信息：《自然·神经科学》
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