新发现的化学开关可能是导致阿尔茨海默病中失控脑部炎症的根源。
大脑拥有内置的免疫防御系统，有助于检测威胁并保护神经细胞。但越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病中，这些免疫细胞会陷入慢性激活状态。它们不仅没有起到保护作用，反而会引发持续的炎症，损害脑细胞之间的连接。
现在，斯克里普斯研究所的研究人员发现了一个似乎在这一过程中起关键作用的分子机制。利用人类阿尔茨海默病脑细胞和其他实验模型，研究团队发现了一种能够将大脑免疫反应推向过度活跃的化学变化。发表在《细胞化学生物学》杂志上的这些发现，指出了未来阿尔茨海默病治疗的一个有希望的新靶点。
与脑部炎症相关的关键蛋白
该研究聚焦于一种名为STING的蛋白质，它通常作为人体对抗威胁的早期预警系统的一部分。研究人员发现，在阿尔茨海默病中，STING经历了一种称为S-亚硝基化（或SNO，涉及硫、氧和氮的反应）的化学修饰。这种改变似乎使蛋白质过度活跃，加剧了有害的炎症反应。
当科学家在阿尔茨海默病小鼠模型中阻断这种特定的化学修饰时，神经炎症水平下降。
"这是阿尔茨海默病的一个新的重要治疗靶点，"资深作者、斯克里普斯研究所Step家族基金会特聘教授兼临床神经科医生Stuart Lipton表示，"令人振奋的是，我们看到在小鼠中阻断这一开关可以减少炎症并保护在阿尔茨海默病中丢失的脑细胞连接，特别是因为我们发现人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生模型中也激活了相同的通路。"
有害化学过程的发现
30多年前，Lipton发现了被称为S-亚硝基化的生物过程。在此反应中，一种与一氧化氮(NO)相关的分子附着在蛋白质内的半胱氨酸氨基酸上，形成科学家所说的"SNO"，从而改变蛋白质的行为。
Lipton实验室此前的研究表明，衰老、炎症以及空气污染和野火烟雾等环境暴露等因素都可能触发这一过程。当大量蛋白质受到影响时，由此产生的干扰，即所谓的"SNO风暴"，可能会干扰正常细胞功能。
研究人员已将这一现象与包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病在内的多种疾病联系起来。
精确定位阿尔茨海默病开关
在此次新研究中，Lipton团队之所以聚焦于STING，是因为早期研究已将其与阿尔茨海默病中的炎症联系起来。
在斯克里普斯研究所John Lytton青年特聘教授、质谱分析领域专家John Yates III教授的带领下，由博士后研究员Lauren Carnevale领衔的研究小组确定了STING上发生S-亚硝基化的确切位置。
他们的研究发现，该反应针对蛋白质中称为半胱氨酸148的特定组分。一旦该位点发生S-亚硝基化，STING便开始聚集成更大的复合物，激活炎症反应。
研究人员在阿尔茨海默病患者尸检脑组织中检测到高水平的这种改变形式，即SNO-STING。在实验室中培养并暴露于阿尔茨海默病相关蛋白的人类脑免疫细胞中，以及阿尔茨海默病小鼠模型中，也发现了升高的水平。
炎症的自我持续循环
研究团队还发现，通常与阿尔茨海默病相关的蛋白质团块，包括淀粉样蛋白β和α-突触核蛋白，可以触发STING的S-亚硝基化。
这一发现表明，炎症可能陷入重复循环。蛋白质聚集体与衰老和环境因素一起，可能引发产生一氧化氮的炎症。而一氧化氮随后可促进STING的S-亚硝基化，进而引发更多炎症，进一步放大这一过程。
为了测试中断这一循环是否有所帮助，研究人员设计了一种缺乏半胱氨酸148、因此无法发生S-亚硝基化的STING变体。
当这种改良蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型时，脑免疫细胞的炎症水平显著降低。同样重要的是，连接神经细胞的突触免于退化。保护这些连接与预防痴呆症中认知能力下降密切相关。
潜在的新治疗策略
"Lipton表示："这一靶点特别有希望之处在于，我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下抑制STING的病理性过度激活。你仍然需要STING来抵御感染，而当我们靶向半胱氨酸148时，我们并非阻断整个分子；我们只是防止STING变得过度激活。"
研究团队目前正在开发旨在阻断半胱氨酸148的小分子，并计划在未来的临床前研究中对其进行评估。
"红ox调节神经炎症通路对阿尔茨海默病脑损伤的贡献"的研究作者除Lipton、Carnevale和Yates外，还包括斯克里普斯研究所的Piu Banerjee、Xu Zhang、Jazmin Navarro、Charlene K Raspur、Parth Patel、Tomohiro Nakamura、Emily Schahrer、Henry Scott、Nhi Lang、Jolene K. Diedrich和Amanda J. Roberts。
这项工作部分得到了美国国立卫生研究院（R35 AG071734、U01 AG088679、RF1 AG057409、R01 AG078756、R01 AG056259、R01 DA048882、DP1 DA041722和R01 AG077046）以及美国国防部/美国陆军（AR230101）的支持。
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