东京都立大学的研究人员发现了细胞对抗氟尿苷（重要抗病毒和抗癌药物）作用的新机制。研究证实切口内切酶1(Fen1)通过拮抗53BP1蛋白毒性积累，显著提升细胞耐受性。这一发现不仅凸显了Fen1蛋白的未受重视功能，更为开发新型癌症治疗方案及评估现有疗法效果提供突破方向。
链终止核苷类似物(CTNA)作为DNA基本构件核苷的类似分子，自1980年代起被广泛用于抗病毒和癌症治疗。这类药物通过干扰DNA复制发挥作用，由于癌细胞异常活跃的复制特性，其摄取量显著高于正常细胞，从而抑制肿瘤生长。然而，健康细胞对抗CTNA毒性的机制仍存在诸多未知。以含氟CTNA氟尿苷为例，虽被寄望成为艾滋病治疗方案，但因临床二期试验出现严重毒性反应而终止。
由广田浩司教授领导的团队长期致力于研究CTNA耐受机制。此前已发现DNA修复关键蛋白BRCA1的重要作用，最新研究则聚焦于另一DNA修复蛋白Fen1的功能。该蛋白主要负责切除冈崎片段中游离的单链DNA"切口"。
通过基因改造鸡源DT40细胞模型实验，研究团队发现抑制Fen1表达会使细胞对氟尿苷毒性极度敏感，DNA复制速度显著降低。令人惊讶的是，当进一步敲除53BP1基因时，细胞耐药性得以恢复。研究表明：Fen1缺失导致DNA复制时产生过长"切口"，氟尿苷作用下53BP1在此异常聚集，阻碍正常切口修复机制，最终终止DNA复制。
在BRCA1相关研究扩展实验中，团队发现同源重组(HR)修复途径对氟尿苷耐受至关重要。当Fen1与HR通路同时受抑时，细胞毒性显著增强，证明Fen1新发现的功能独立于BRCA1机制。这项突破为理解CTNA耐受性提供全新视角，通过检测癌细胞常见的Fen1缺陷可建立疗效评估体系，未来在实体瘤等难治癌症治疗中具有重要潜力。
本研究获得日本学术振兴会科研补助（JP25K02256等5项）、东京都政府先进研究基金(R3-[2])及武田科学财团等多项资助。团队计划开展人体细胞实验，探索不同癌组织的针对性治疗方案。
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