日本东京——东京都市大学研究团队发现细胞对抗抗癌药物aLovudine的新机制。该研究揭示了瓣状内切酶-1（Flap Endonuclease-1，Fen1）通过拮抗53BP1蛋白毒性作用，显著提升细胞对这类核苷类似物的耐受性。这项突破性发现不仅为开发新型癌症治疗方案带来曙光，更为评估现有抗癌药物疗效提供了新标尺。
链终止核苷类似物（CTNAs）作为DNA构建模块的类似物，自1980年代以来广泛应用于抗病毒和抗癌治疗。这类药物通过干扰DNA复制抑制异常增殖细胞，但健康细胞对CTNA毒性的耐受机制尚未完全明确。以含氟核苷类似物aLovudine为例，其临床试验因毒性问题中止，凸显研究细胞耐药机制的迫切性。
研究团队此前发现乳腺癌易感蛋白BRCA1在DNA修复中发挥关键作用。最新研究聚焦被忽视的Fen1蛋白功能，该酶负责切割DNA复制过程中产生的"瓣状"单链区段（Okazaki片段）。通过基因改造的鸡DT40细胞模型实验，研究人员发现抑制Fen1表达会导致细胞对aLovudine毒性异常敏感，DNA复制速度显著降低。特别值得关注的是，当53BP1基因同步缺失时，细胞耐药性意外恢复。这种DNA损伤响应蛋白的异常聚集会阻碍"瓣状"结构切割，从而终止DNA修复过程。
进一步研究显示，Fen1的作用机制与BRCA1介导的同源重组修复（HR）途径相互独立。同时抑制Fen1和HR会导致更强的药物敏感性，证实Fen1在细胞耐药中的独特地位。该发现为针对Fen1缺陷癌细胞的精准治疗提供了理论依据，并为评估aLovudine等药物疗效建立了新生物标记体系。
研究团队计划推进人类细胞模型研究，探索该机制在实体瘤等不同癌组织中的应用潜力。本研究获得日本学术振兴会（JSPS）等多项科研基金支持。
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