小胶质细胞（红色）通过包裹和减小淀粉样蛋白斑块（蓝色）的大小并保护神经元来响应治疗。细胞核显示为绿色。来源：UMH CSIC神经科学研究所
一个研究团队发现了一种实验性分子，能够"重编程"大脑免疫细胞，恢复其部分对抗阿尔茨海默病的保护功能。发表在《细胞死亡与疾病》期刊上的研究表明，这种名为OLE的化合物有助于小胶质细胞包裹和控制β-淀粉样蛋白斑块，减小其大小和毒性。
在动物模型中，该治疗还改善了记忆测试中的认知表现。该研究团队由西班牙国家研究委员会（CSIC）和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学（UMH）联合设立的神经科学研究所（IN）的研究员何塞·文森特·桑切斯·穆特（José Vicente Sánchez Mut）领导，并与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究员约翰内斯·格拉夫（Johannes Gräff）合作。
阿尔茨海默病的特点之一是β-淀粉样蛋白斑块的积累以及负责清除大脑中这些有毒沉积物的免疫细胞——小胶质细胞的进行性退化。随着疾病进展，这些细胞失去部分保护能力，并导致神经元损伤。在这项研究中，研究人员发现，源自PM20D1基因的OLE分子有助于将小胶质细胞恢复到更具保护性的状态：这些细胞向斑块移动并将其包裹，形成围绕沉积物的屏障，限制其与神经元的相互作用，并减少其对脑组织的毒性影响。
"我们确定了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子，这是最重要的发现之一，"桑切斯·穆特解释道。"在阿尔茨海默病中，这些细胞逐渐受损。我们的结果表明这一过程可以逆转，为对抗该疾病指明了新的治疗和研究方向，"这位领导IN CSIC-UMH衰老与阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室的研究员补充道。
OLE在实验模型中的效果
为了研究OLE的效果，研究团队结合了不同的实验模型。首先，他们使用了经过基因改造的线虫（C. elegans），这些线虫被设计成能够产生β-淀粉样蛋白，使研究人员能够快速评估其毒性。在这个模型中，OLE治疗减少了蛋白质聚集体的积累并改善了线虫的活动能力，表明其对与疾病相关的损伤具有保护作用。
随后，研究团队将该化合物给予阿尔茨海默病小鼠模型三个月，以分析其对大脑和记忆的影响。治疗后，动物在记忆测试中表现改善，并减少了与该疾病相关的β-淀粉样蛋白斑块。
为了了解OLE如何在大脑中发挥作用，研究团队分析了数千个单个细胞的活动。结果表明，小胶质细胞是受治疗影响最大的细胞类型。给予该化合物后，这些细胞激活了参与β-淀粉样蛋白清除的机制，并重新获得了向斑块移动并将其包裹的能力。
"单细胞分析使我们能够确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞，"该研究的第一作者维多利亚·波齐（Victoria Pozzi）表示。"从那里，我们观察到该化合物帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动，并更好地控制与疾病相关的损伤。"
此外，研究团队在细胞培养中证实，经OLE处理的小胶质细胞表现出更强的向β-淀粉样蛋白沉积物移动并促进其清除的能力。同样，在暴露于类似于阿尔茨海默病中观察到的压力条件的神经元培养中，该治疗提高了细胞存活率，表明它也对神经元产生直接的保护作用。
该研究的发现受到两项欧洲专利的保护，其中一项归CSIC所有。根据作者的说法，这一进展加强了该研究的转化潜力及其在治疗领域的未来可能发展。
出版详情
维多利亚·波齐-鲁伊斯等人，《PM20D1-OLE通路诱导小胶质细胞重连以改善阿尔茨海默病》，《细胞死亡与疾病》(2026)。DOI: 10.1038/s41419-026-08791-1
期刊信息：《细胞死亡与疾病》
关键医学概念
阿尔茨海默病
小胶质细胞
临床类别
神经学
由埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学提供
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