消化道中的活细菌可以在肠道屏障变弱时直接进入大脑。这一发现为消化系统健康如何影响阿尔茨海默病和自闭症等神经系统疾病提供了潜在的新解释。该研究近期发表在《PLOS Biology》期刊上。
消化道和中枢神经系统通过被称为肠脑轴的生物通信网络紧密相连。这个网络帮助调节身体功能、消化和炎症反应。医学专业人士已经注意到肠道微生物组与各种神经系统疾病之间存在关联。
肠道微生物组是自然生活在消化道内的大量细菌和其他微生物的集合。肠道中细菌类型的变化通常伴随一种称为肠漏的状况发生。这种状况发生在肠道内壁变弱，使物质泄漏到体内时。
高脂饮食已知会改变肠道内的细菌组成，并导致肠漏。然而，研究人员并未完全了解肠道细菌直接作用于大脑并可能导致神经系统疾病的确切途径。埃默里大学埃默里国家灵长类研究中心的研究员Manoj Thapa (马诺杰·塔帕)领导了一项调查，以探索这些物理途径。
Thapa (塔帕)及其团队着手确定微生物是否能从消化系统直接物理移动到大脑。为了验证他们的想法，研究人员使用了一种容易产生肝脏问题和肠道细菌变化的特殊实验室小鼠品种。他们给这些小鼠喂食一种称为Paigen饮食的高脂高碳水化合物食物，共持续九天。
研究团队随后分析了小鼠的粪便和肠道组织。他们观察到，高脂饮食改变了肠道内的细菌组成，使葡萄球菌等细菌增多，同时减少了乳杆菌等有益细菌。伴随着这些细菌变化，高脂饮食导致小鼠的肠道内壁变弱并泄漏。
为了观察细菌是否逃出了消化道，研究人员检查了各种器官，包括肺、心、肾和血液。他们在血液或大多数其他全身器官中没有发现细菌。然而，他们确实在高脂饮食小鼠的大脑中发现了少量活细菌。
研究人员随后使用基因测序来比较大脑中发现的细菌与肠道中的细菌。他们发现基因编码几乎完全匹配，表明大脑中的细菌起源于肠道。由于在血液中没有发现细菌，研究团队需要找到微生物到达大脑的替代途径。
他们将注意力转向迷走神经，这是一种连接脑干与心脏、肺和消化器官的长的神经通路。当研究人员测试小鼠迷走神经的颈部分支时，他们发现了完全相同的细菌类型。为了测试这条神经是否是物理通路，他们对一些小鼠进行了手术，切断了右侧颈迷走神经。
因为切断身体两侧的神经会致命，所以他们只切断了单侧。这些经过手术改变的小鼠，其大脑中的细菌水平远低于神经完好的小鼠。研究人员随后想要确定肠道中的细菌类型是否决定了最终进入大脑的细菌。
他们给一组新小鼠喂食了混合的常见抗生素，以杀灭其现有的肠道细菌。然后，他们将一种特定的、经过基因改造的肠杆菌菌株引入这些小鼠的消化道中。这种经过基因改造的菌株含有一个自然界中不存在的独特DNA条形码。
在给这些小鼠喂食高脂饮食以诱发肠漏后，研究人员在大脑组织中寻找这种特定细菌的DNA。利用高度敏感的实验室技术来复制和扩增遗传物质，他们成功地在脑组织中检测到了独特的DNA条形码。这证明了被放入肠道中的特定细菌已经直接迁移到了大脑。
为了确认血液中确实没有细菌，研究人员测试了血液中特定的抗菌蛋白。当免疫系统检测到血液感染时，这些蛋白质会自然升高。这些蛋白质的水平保持完全正常，为微生物并未使用循环系统进行迁移提供了进一步证据。
为了确保这些结果不局限于某一特定小鼠品种，他们使用标准实验室小鼠重复了实验。当标准小鼠摄入高脂饮食时，它们也出现了肠漏，并且大脑中存在肠道细菌。研究团队观察到，细菌先出现在迷走神经中，然后才出现在大脑中，这支持了存在迁移路线的观点。
研究人员还测试了这种细菌的物理移动是否是一种永久状态。他们让一直吃高脂饮食的小鼠恢复标准实验室食物。恢复正常饮食后，小鼠的肠道内壁愈合，泄漏停止了。
随后，研究人员在这些小鼠的大脑中再也检测不到细菌。这表明，大脑中存在细菌是一种可逆的状态，由肠道内壁的健康状况驱动。
研究团队随后扩大了研究范围，观察了经过基因改造以模拟人类神经系统疾病的小鼠。他们检查了用于模拟阿尔茨海默病、帕金森病和自闭症谱系障碍的小鼠模型。即使在食用正常饮食时，这些特定的小鼠也表现出肠道内壁变弱。
当研究人员检查这些患病小鼠的大脑和迷走神经时，他们发现了肠道细菌的存在。就像在饮食实验中一样，这些小鼠的血液中没有细菌。保护大脑和循环系统分离的血脑屏障在所有测试的动物中保持完好。
这强化了这样的观点：微生物完全绕过了血液系统，将神经用作高速公路。结果表明，肠漏可能是一种常见特征，允许细菌在这些特定的神经系统疾病中移动。研究人员采取了极端预防措施，以确保他们的样本在收集过程中不受污染。
他们在无菌环境中完成了所有工作，并在接触消化器官之前收集了脑组织。他们还证实，在没有自然细菌的无菌环境中培育的无菌小鼠，其大脑中没有微生物。当研究团队给这些无菌小鼠喂食单一菌株的细菌和正常饮食时，微生物留在了肠道中。
只有当无菌小鼠被喂食导致肠漏的高脂饮食时，细菌才迁移到大脑。这证明了他们的隔离方法是干净的，并且肠道内壁变弱是细菌迁移的绝对必要条件。为了完全理解肠漏和大脑之间的联系，研究团队还给小鼠喂食了一种会强力破坏肠道内壁的化学物质。
只有在这种化学物质的最高剂量下，细菌才最终溢入血液。这表明，高脂饮食引起的中等程度的肠漏足以将细菌沿神经送上去，但不足以引起全面的血液感染。
这项研究确实存在一些局限性，需要科学界进一步研究。该研究完全依赖动物模型，因此细菌的这种确切物理迁移是否发生在人体中尚不清楚。在脑组织中发现的细菌细胞数量相当低，通常在几百个。
在不同小鼠模型中，大脑中发现的细菌确切数量差异不具有统计显著性，但细菌的存在是一致的。研究人员尚未能够捕捉到细菌在大脑或迷走神经内部的视觉图像。用于诱发小鼠肠漏的特定饮食是一种极端的配方，含有高水平的脂肪和特定的酸。
这种饮食与典型的人类饮食习惯不同，尽管西方饮食也可能引起肠道问题。目前尚不清楚细菌到达大脑后究竟定植于何处。科学家还需要确定哪些特定的脑细胞会接触到这些迁移的微生物。
未来的研究将聚焦于是否所有类型的肠道细菌都有能力沿迷走神经迁移，还是只有特定物种能够完成这一旅程。研究者们还将调查在肠道内壁愈合后，细菌能在大脑中存活多久。理解这些通路可能最终带来新的医疗方法。
如果医生能够靶向消化系统以防止细菌逃逸，他们或许能够改变某些神经系统疾病的病程。该研究的通讯作者之一David S. Weiss (大卫·S·韦斯)表示：“这项研究最大的转化意义之一在于，它表明神经系统疾病的发展可能始于肠道。”他指出，“这可能会将针对脑部疾病的新干预措施的重心转移到肠道，将其作为治疗的新靶点。”
这项名为“细菌从肠道向大脑的迁移（在老鼠中）的研究”，由Manoj Thapa (马诺杰·塔帕)、Anuradha Kumari (阿努拉达·库玛丽)、Chui-Yoke Chin (陈翠玉)、Jacob E. Choby (雅各布·E·乔比)、Elahe Akbari (埃拉赫·阿克巴里)、Bikash Bogati (比卡什·博加蒂)、Fengzhi Jin (金凤芝)、Elise Furr (埃莉斯·弗尔)、Daniel M. Chopyk (丹尼尔·M·乔皮克)、Nitya Koduri (尼蒂亚·科杜里)、Andrew Pahnke (安德鲁·潘克)、Theodore L. Burns (西奥多·L·伯恩斯)、Elizabeth J. Elrod (伊丽莎白·J·埃尔罗德)、Eileen M. Burd (艾琳·M·伯德)、David S. Weiss (大卫·S·韦斯)和Arash Grakoui (阿拉什·格拉库伊)共同撰写。
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