发表在《Kidney International》杂志上的一项新研究表明，SGLT2抑制剂类药物有助于防止非洲青鳉鱼肾脏结构和功能的年龄相关损伤。这种小型脊椎动物的整个生命周期仅持续数月，为研究人员提供了一个难得的机会，可以高速观察老化过程。研究结果有助于阐明这些药物在人体中提供强大肾脏和心脏保护的生物过程，其效果超出了它们最初控制血糖的作用。
这些发现还确立了非洲青鳉鱼作为理解器官老化过程以及测试可能有助于保持晚年器官功能的治疗手段的有力新研究模型。
一种在数月内重现人类肾脏老化的鱼
非洲青鳉鱼是已知老化速度最快的脊椎动物之一，其完整寿命仅为四到六个月。在这项研究中，来自MDI生物实验室、汉诺威医学院和科尔比学院的13名研究人员组成的国际团队发现，该鱼随着时间推移出现的肾脏变化与人类老化过程中的变化非常相似。
随着鱼龄增长，它们的肾脏会失去微小血管，表现出滤过屏障的损伤，产生更高水平的炎症，并经历肾脏细胞产生和管理能量方式的紊乱。这些变化是人类肾脏老化和疾病中公认的特征。
由于这种鱼将类似于人类数十年的肾脏老化过程压缩到一个较短时间内，研究人员能够比在寿命较长的动物（如小鼠）中更快地追踪整个老化过程并测试干预措施。
年轻的非洲青鳉鱼（左）中的血管密集且健康。随着鱼老化（中），血管变得稀疏，分支减少。长期使用SGLT2抑制剂治疗的老年鱼（右）保持了年轻的血管系统。图片：Hannah Somers, Anastasia Paulmann, M.D., MDI生物实验室
一种常见药物揭示了新的保护作用
在确认青鳉鱼能准确模拟肾脏老化后，研究人员检查了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的效果。这些药物被广泛用于治疗糖尿病相关心脏病和慢性肾脏疾病。
"这些药物已被证实可以保护糖尿病患者和非糖尿病患者的心脏和肾脏，"该研究的高级作者、MDI生物实验室主任赫尔曼·哈勒博士说。"不太清楚的是它们如何实现这种保护。"
使用SGLT2抑制剂治疗的鱼随着老化保持了更健康的肾脏。它们的肾脏保留了更密集的毛细血管网络，维持了更强的滤过屏障，并在肾脏细胞内显示出更稳定的能量产生。
该治疗还有助于维持不同肾脏细胞类型之间的通讯，并在基因表达水平上减少了与年龄相关的炎症活动。
"这些上游效应共同为临床观察提供了一个生物学解释，即SGLT2抑制剂的益处通常超过仅通过血糖控制所能预期的效果，"哈勒说。"它们有助于解释为什么这些药物在不同患者群体中持续减少肾脏和心血管事件。"
保护血管和细胞能量
在未经治疗的鱼中，肾脏衰退的一个主要驱动因素是毛细血管的逐渐丧失，这一过程被称为血管稀疏化。随着这些小血管消失，肾脏细胞从基于线粒体的高效能量产生转向更依赖效率较低的备用途径。
相比之下，接受SGLT2抑制剂的鱼的肾脏保持了更健康的毛细血管网络，并显示出与年轻动物更为匹配的基因活动模式。这些"年轻的转录谱"与改善的能量代谢和较低的炎症水平相关联。
以对人类的影响加速老化研究
该研究的第一作者Anastasia Paulmann医学博士是MDI生物实验室的前博士后研究员，同时在汉诺威医学院担任临床职位。她在实验室的Kathryn W. Davis再生生物学和老龄化中心建立了新的青鳉鱼群。Paulmann表示，这种模型提供了一种更快、更实用的研究老化的方法，直接关系到人类健康。
"在像我们的青鳉鱼这样的快速老化模型中如此清晰地看到这些效果令人印象深刻，"Paulmann说。"最让我印象深刻的是，一种看似简单的药物如何影响肾脏内许多相互关联的系统——从血管和能量代谢到炎症和整体功能。"
通过允许研究人员在数月内观察数十年的肾脏老化过程，该模型为测试现有和实验性疗法如何随时间影响器官弹性创建了一个实用的流程。这种方法可以帮助在进入人体临床试验之前识别最有希望的治疗方法。
研究团队现在正在计划后续研究，以探索SGLT2抑制是否能在与年龄相关的损伤已经发生后帮助修复肾脏组织，以及治疗时机和持续时间如何影响长期结果。
参考文献："钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制改善年龄依赖性肾脏微血管稀疏化"，作者：Anastasia Paulmann, Matthew D. Cox, Tom Boewer, Hannah M. Somers, Heath Fuqua, Ryan P. Seaman, Joel H. Graber, Anchal Mahajan, Cory P. Johnson, Laura L. Beverly-Staggs, Sonia Sandhi, Heiko Schenk和Hermann Haller，2025年12月23日，《Kidney International》。
DOI: 10.1016/j.kint.2025.12.011
这项未来工作将得到MDI生物实验室扩建实验室设施的支持，作为该机构MDI Bioscience计划的一部分，该计划专注于将基础发现转化为改善人类健康的策略。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（P30GM154610, P20GM203423）、Morris Discovery Fund、Scott R. McKenzie基金会和MDI生物实验室的支持。
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