加州大学圣克鲁兹分校(University of California, Santa Cruz)的一组生物化学家开发出一种更快的方法，可在实验室中识别可能带来更有效药物的分子。这一发现推动了迅速发展的生物催化领域，该领域依赖于生成大量基因多样化的酶库，然后筛选这些变体以找出执行特定化学任务最佳的酶。
这一策略已吸引了大量投资，尤其是来自制药公司的投资，因为它承诺为复杂高价值分子提供更快捷的合成途径。然而，寻找新的生物有益分子的传统方法通常需要"大量尝试"，研究人员通过缓慢且低效的工作流程测试大量候选物。
加州大学圣克鲁兹分校团队开发的方法旨在通过引入更智能、更快速的决策工具，显著缩短这一过程，帮助研究人员更早地识别有前景的酶变体。他们在《Cell Reports Physical Science》期刊上详细介绍了这一新方法。
定向进化及其瓶颈
这项工作的关键概念是定向进化，这是一种模拟自然选择的实验室过程。科学家首先创建大量酶的基因变体。然后，他们筛选这些变体，看哪些能执行所需的化学反应，保留最佳候选者，并重复该循环。经过多轮迭代，酶可以被"进化"以执行自然界中不存在的新反应。
然而，定向进化面临一个持续的瓶颈：筛选。虽然生成数千甚至数万种酶变体相对简单，但分析它们产生的化学产物长期以来一直是限制速度的步骤。
"我们多功能的分析平台为加速发现能够大规模执行独特化学反应的酶提供了路线图，"研究合著者、化学与生物化学教授劳拉·桑切斯(Laura Sanchez)表示。"这一平台将有助于使药物发现的大规模突变库筛选更加普及。"
质谱分析：强大但有限
在生物催化中，标准筛选工具是质谱分析，该领域人士常将其描述为"世界上最昂贵的天平"。该技术基于元素组成测量分子的精确质量，使研究人员能够以极高的准确性识别化学式。
然而，质谱分析有一个关键限制。有些分子质量相同，但三维排列不同，这一特性称为手性或"手性"。就像左右手一样，这些镜像分子重量相同，但在生物系统中可能表现出非常不同的行为。传统质谱分析难以区分它们。
加州大学圣克鲁兹分校开发的方法通过整合分子形状和大小信息（而不仅仅是质量）来克服这一挑战。这使得快速区分化学质量相同但三维结构不同的分子成为可能——这对药物开发至关重要。
海藻神经化学物质的合成
在论文中，研究团队关注了一种在某些海藻中自然存在的分子：红藻酸(kainic acid)，它在神经药理学中发挥了重要作用，因为它能选择性激活大脑中的一组受体。虽然人类自身不产生红藻酸，但研究人员在几十年前发现，将其主要应用于小鼠和大鼠等动物模型，可以作为研究大脑功能和疾病的工具。
在一段时间内，特别是在1990年代和2000年代初，将红藻酸注射到小鼠体内是实验室中模拟癫痫发作的常用方法。这使科学家能够观察生理反应，并深入了解谷氨酸受体如何导致神经系统疾病。
但直接从海藻中分离红藻酸既不可扩展也不可持续。事实上，过去几十年对天然提取的过度依赖导致人们担心相关海藻的全球供应正在枯竭。
合成化学已提供了许多替代途径——已有超过70种不同的合成策略被报道用于制造红藻酸。然而，这些途径中没有一种特别高效。最短的合成路线仍需要多个步骤，通常至少六步，而适合生产克级数量的可扩展方法通常涉及10或11步。
相比之下，酶法途径——首先在加州大学圣地亚哥分校的斯克里普斯海洋研究所(UC San Diego's Scripps Institution of Oceanography)建立，并在加州大学圣克鲁兹分校得到改进——只需两步即可生产红藻酸：一个常规化学步骤准备前体，随后是单一的酶催化反应，将分子"折叠"成其环状结构。
"这是一个非常强大的酶家族，它采用相对简单的起始材料并对它们进行选择性化学反应。开发额外的筛选工具帮助我们更好地理解它们如何反应，将使我们能够更好地应用它们高效生产其他新的神经化学物质。"
肖恩·麦金尼(Shaun McKinnie)，研究合著者，加州大学圣克鲁兹分校化学与生物化学副教授
由学生领导的协作化学
这一发现源于不同专业的整合。桑切斯实验室(Sanchez Lab)在高级质谱分析方面拥有丰富经验。麦金尼实验室(McKinnie Lab)在酶发现和有机化学方面拥有专长。通过将快速质谱筛选与保留三维结构信息的方法相结合，该团队旨在解决长期制约该领域的问题。
论文第一作者、研究生罗伯特·谢泼德(Robert Shepherd)表示，最令人欣慰的是有机会与杰出科学家合作，应对这一要求苛刻的跨学科挑战。"从一开始，所有参与者都带来了他们的热情和专业知识，这个项目很好地提醒我们，科学不像质谱分析那样在真空中发生，"谢泼德说。"在这样一个协作、跨学科的研究环境中工作是一种绝对的享受。"
团队其他成员包括博士后研究员玛娜莎·拉马钱德拉(Manasa Ramachandra)、几名正在完成博士学位的其他研究生，以及由科学部STEM多样性计划支持的本科生。这项工作主要由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)通过R21拨款资助，该拨款旨在支持概念阶段的高风险、高回报想法。
【全文结束】
