科学家们已经揭开了细菌如何自然制造多种强效抗癌药物的面纱，解决了困扰研究人员数十年的谜题。这一发现可能有助于加速开发针对目前仍难以治疗的癌症的新疗法。
多年来，科学家们一直希望利用细菌酶通过一种称为组合生物合成的过程来创造新的药物变体。然而，由于研究人员未能完全理解酶如何协调工作，进展一直有限。
发表在《Nature Communications》上的这项新研究揭示了细菌酶如何相互沟通以组装一系列密切相关的抗癌化合物。该系列包括罗米地辛（Romidepsin，商品名Istodax），这是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗某些血癌的药物。通过揭示这种自然的"混合匹配"系统并在实验室中重现其基本原理，研究人员建立了一种设计未来癌症疗法的新策略。
"几十年来，我们知道细菌可以自然产生多种强效抗癌药物的版本，但我们不知道它们是如何实现这一点的，"华威大学（University of Warwick）化学系研究员、论文第一作者Munro Passmore博士说。"这项工作终于破解了这个密码。我们已经确定了不同酶如何沟通和合作以产生这些药物变体，这一问题一直困扰着研究人员，因为该系统非常精巧高效。这是我们真正需要的突破，使我们能够自己设计这些药物。"
微小分子连接器揭示自然界的药物制造策略
研究人员发现，被称为"对接域"的小分子区域充当核心药物构建机制与负责添加不同组件的酶之间的连接器。这些对接域共享一个保守的连接点，使它们能够与多个酶伙伴相互作用。
这种灵活的设计解释了细菌如何能够创造各种相关的药物分子，同时仍保持化合物保持有效所需的精确性。
该研究还阐明了这些自然药物生产系统是如何进化的。根据研究人员的说法，新识别的化合物很可能是通过基因重复和重组随着时间的推移从相关的药物生产途径发展而来的。
华威大学和蒙纳士大学（Monash University）可持续化学Monash Warwick Alliance教授Greg Challis总结道："这项研究为我们提供了一个蓝图，可以做自然界做的事情，但做得更好更快。通过反向工程自然界的进化逻辑，我们现在可以设计合成途径，生成具有针对临床使用优化特性的新型抗癌药物候选物，例如更高的效力、改进的选择性和更少的副作用。我们当前的目标是为急需新治疗方法的各种癌症建立一个扩展的候选药物库。这一发现正在将我们从理解系统如何工作转变为构建新系统。"
这一发现如何改善癌症药物开发
这项工作聚焦于一类被称为HDAC抑制剂的抗癌药物。这些药物阻断组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases），这些酶有助于调节细胞内哪些基因被打开或关闭。罗米地辛（Romidepsin，Istodax）是一种经FDA批准用于治疗T细胞淋巴瘤的HDAC抑制剂。
一种名为FR-901375的化学相关化合物已经为人所知数十年，但科学家们从未确定细菌用于生产它的生物途径。这项研究终于填补了这一缺失的部分。
与其他同家族的HDAC抑制剂一样，FR-901375属于一类称为内酯肽（depsipeptides）的复杂环状分子。这些化合物由氨基酸构建块和一个保守的羟基酸药效团组装而成，所有这些通过肽键和酯键的组合连接在一起。
在细菌内部，这些分子是由称为PKS-NRPS杂合体的大型蛋白质复合物构建的，它们结合了聚酮合酶（polyketide synthase，PKS）和非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase，NRPS）的活性。新研究表明，这一组装过程的关键是对接域，它们像分子连接器一样，使生产线的一部分能够识别并将其产品传递给下一部分。这种机制使得组合生物合成成为可能，并允许细菌自然产生多种药物变体。
研究人员如何解开这个谜题
为了揭示这个系统如何工作，研究团队结合了结构生物学、生物化学、遗传学和计算建模。
他们的工作包括：
- 对公共数据库进行生物信息学搜索，在绿针假单胞菌亚种鱼菌（Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium）中识别出FR-901375的生物合成基因簇，通过提取代谢物的质谱分析确认了这些发现。
- 使用纯化蛋白域进行的体外重建实验，证明了有效的酶-酶相互作用，并通过完整蛋白质质谱验证。
- AlphaFold计算建模预测蛋白质复合物结构，随后使用碳烯足迹质谱实验绘制相互作用位点图。
- 位点定向诱变实验证实了预测的结合残基的重要性。
- 在细菌菌株中进行的基因删除研究表明，对接域对于系统在体内发挥作用至关重要。
- 对多种HDAC抑制剂产生细菌的生物合成基因簇进行比较分析，揭示了这些自然药物制造系统共享的进化保守特征。
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