贝勒医学院和德克萨斯儿童医院邓肯神经研究所（Duncan NRI）的研究团队在《科学转化医学》杂志上报告了一种治疗雷特综合征的潜在新方法。
“雷特综合征是一种罕见的遗传性神经发育疾病，会导致发育倒退，通常在正常生长6至18个月后出现，导致运动技能、言语和沟通能力严重受损。”通讯作者、贝勒医学院杰出服务教授、邓肯神经研究所所长、霍华德·休斯医学研究所研究员胡达·佐格比（Huda Zoghbi）博士说，“该疾病主要影响女孩；大约每1万名活产婴儿中有1例患病。”
雷特综合征由MECP2基因的功能缺失突变引起，该基因对正常大脑功能至关重要，因为它调节着多个控制神经系统功能的基因水平。这些突变要么导致蛋白质缺失，要么编码出无法执行正常功能的缺陷蛋白质。一些致病突变体MeCP2蛋白质含量较低，和/或与该蛋白质的基本功能——DNA结合能力降低。
雷特综合征的小鼠模型表明，该疾病是可逆的——将正常的MeCP2蛋白引入这些小鼠的大脑可以逆转症状。重要的是，研究人员已经证明，增加保留部分功能的突变体MeCP2蛋白水平，也能改善小鼠的症状，包括存活率、运动协调能力和呼吸异常。
“这一点很重要，因为大约65%的雷特综合征患者拥有部分功能的MeCP2，其DNA结合能力下降或含量低于正常水平。”第一作者、佐格比实验室的分子与人类遗传学研究生哈里尼·蒂鲁马拉（Harini Tirumala）说，“通过使用小鼠模型和雷特综合征患者来源的细胞，我们的研究提供了概念验证，即增加患者体内突变体MeCP2的水平可以带来治疗益处。”
理解MECP2基因的工作机制催生新思路
开发调节MeCP2丰度的疗法并非易事。MeCP2太少会导致雷特综合征，而MeCP2太多则会导致另一种神经系统疾病——MECP2重复综合征。达到这种微妙的平衡使得开发安全有效的治疗方法充满挑战。
“我们从之前的研究中了解到，大脑通常会产生两种略有不同的MeCP2蛋白，即E1和E2。”佐格比说，“这些版本来自同一个基因，该基因以一种方式加工产生E1，以另一种方式加工产生E2。”
将基因想象成一个蛋白质的配方。MeCP2的配方有四种成分：e1、e2、e3和e4。为了制造MeCP2-E1蛋白，细胞只组合了成分e1、e3和e4。为了制造MeCP2-E2，细胞组合了所有四种成分，使得成分e2成为该版本蛋白质所独有的。大脑会产生这两个版本，但E1占主导地位。
“我们还知道，目前没有关于雷特综合征患者携带E2蛋白突变的报道。只有破坏E1蛋白的突变才会导致该疾病。”蒂鲁马拉说，“对小鼠的研究支持了这一观察结果。”
“总而言之，我们知道MeCP2-E2与MeCP2-E1的区别在于基因中的一个单一成分，其含量低于E1，与雷特综合征无关，并且在脑功能中并非必需。”蒂鲁马拉说，“这让我们假设，引导脑细胞跳过e2成分，可以促使雷特综合征患者产生更多的MeCP2-E1蛋白，并改善疾病预后。我们在小鼠和雷特综合征患者来源的细胞中测试了我们的假设。”
首先，研究人员从正常小鼠的Mecp2基因中基因敲除了e2成分，并评估了其对蛋白质丰度及其神经功能的影响。“我们很高兴地发现，这种方法使正常小鼠体内的MeCP2蛋白增加了50%到60%。”蒂鲁马拉说。
然后，研究人员将相同的方法应用于雷特综合征患者来源的细胞，这些细胞携带会降低蛋白质丰度和活性的MECP2突变。他们从这种突变MECP2基因中删除了e2成分，并评估了其对蛋白质丰度和这些细胞特征的影响。
“我们兴奋地看到，删除e2成分增强了MeCP2的产生。”蒂鲁马拉说，“重要的是，根据突变的严重程度，这些细胞恢复了一部分或全部的正常结构、正常电活动以及调节其他基因水平的能力。”
最后，该团队评估了这种方法的治疗潜力。一种能够阻断对e2成分访问的药物是否会增加MeCP2蛋白的丰度？
“我们在小鼠中测试了使用吗啉基寡核苷酸（morpholinos）来增强MeCP2蛋白产生的价值，”蒂鲁马拉说。“在这种情况下，吗啉基寡核苷酸是设计用来通过阻断对e2成分的访问来防止MeCP2-E2蛋白产生的合成分子，”蒂鲁马拉说。“看到我们的吗啉基寡核苷酸显著增加了小鼠体内的MeCP2蛋白，这令人兴奋。”
“我们的工作为雷特综合征的治疗方法奠定了基础并提供了临床前证据，该方法能够增加MeCP2并带来功能改善。”佐格比说。“尽管吗啉基寡核苷酸本身因其毒性而不可取，但类似的策略，例如已在其他疾病中使用的反义寡核苷酸疗法，或许可以开发用于雷特综合征。”
本研究的其他贡献者包括Li Wang, Yan Li, Sameer S. Bajikar, Ashley G. Anderson, Wei Wang, Alexander J. Trostle, Mahla Zahabiyon, Aleksandar Bajic, Jean J. Kim, Hu Chen 和 Zhandong Liu。这些作者在为本研究做出贡献时均隶属于贝勒医学院和邓肯神经研究所，但部分作者现已毕业，目前任职于斯坦福大学、弗吉尼亚大学和得克萨斯大学西南医学中心达拉斯分校。
该项目由美国国立卫生研究院（资助号5R01NS057819, P30 CA125123 和 S10OD028591）、霍华德·休斯医学研究所、美国国家神经疾病与卒中研究所（资助号F32NS122920）、Henry Engel基金以及尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（资助号P50HD103555）资助。
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