人类细胞拥有每个染色体的两个拷贝，这种平衡对于基因以适当比例表达以及细胞正常运作至关重要。当细胞分裂过程中发生错误，细胞内的染色体数量发生变化时，就会产生“非整倍性”——一种与发育性疾病、某些遗传综合征以及多种癌症相关的遗传改变。
由巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）ICREA研究员Marco Milán博士领导的一项研究，确定了解释某些染色体分裂错误如何导致小头症（一种脑部发育小于平均尺寸的疾病）的细胞机制。这项研究聚焦于一种被称为“镶嵌多变非整倍性”（MVA）的罕见疾病，该病由负责细胞分裂时染色体正确分配的基因突变引起。患有此病的人拥有染色体数量不规则的细胞（有些细胞染色体过多，有些则过少）。这通常会导致小头症、发育迟缓、早衰以及肿瘤易感性增加。
为了研究这些症状的起源，该团队使用果蝇作为模型。在果蝇和人类中，大脑都是由神经干细胞分裂并生成神经元和胶质细胞而形成的。通过特异性地在这些干细胞中消除负责调节染色体正确分配的基因，研究人员成功再现了患者身上观察到的小头症。
“大脑由分裂产生神经元的干细胞构建。如果这些干细胞积累了染色体数量的错误，它们最终将无法继续分裂，从而减少了神经元的产生，导致大脑更小且发育不良，”Milán博士解释道。
该研究发表在《自然通讯》期刊上。
问题不在于单次错误，而在于多次错误
该研究揭示，问题并非源于单次染色体错误。在第一次细胞分裂失败后，神经干细胞可以继续分裂，并逐渐累积复杂的非整倍性，丢失或获得多条染色体。这种失衡会引发研究人员所称的“蛋白毒性应激”，即细胞蛋白质不再以适当比例生成。为了补偿，细胞会激活控制机制来降解多余或组装不佳的蛋白质，其中包括自噬——一种细胞回收细胞组分的过程。
然而，这种反应产生了一个意想不到的后果。自噬使用的机制与另一个重要过程——线粒体自噬相同，后者负责清除受损的线粒体。当细胞必须将其大部分自噬能力用于消除多余蛋白质时，有缺陷的线粒体便不再被有效清除。结果，受损线粒体积累，产生活性氧物质，损害细胞健康，阻止其正常分裂。
在实验模型中恢复脑部大小
研究人员观察到，在该疾病模型中，通过增强线粒体功能或降低氧化应激，神经干细胞可以保持更长时间的活跃，并产生更多神经元。在这两种情况下，这些干预措施甚至使实验模型的大脑大小得以恢复正常。
“当我们成功改善线粒体功能时，干细胞在组织中停留的时间更长，并能在发育中的大脑中持续生成神经元，”该研究的第一作者、IRB Barcelona前博士生Amanda González-Blanco博士解释道。
尽管这是一项基础研究项目，但作者指出，所识别的机制可能具有更广泛的意义。染色体不稳定性、蛋白毒性应激和线粒体功能障碍也存在于其他病理中，包括各种神经退行性疾病和某些类型的癌症。
“理解细胞如何对染色体错误做出反应，有助于我们更好地理解发育和疾病的基本过程，”Milán博士总结道。
发表详情
Amanda González-Blanco等人，《蛋白稳态失败和线粒体功能障碍导致染色体不稳定性诱导的小头症》，《自然通讯》（2026）。DOI: 10.1038/s41467-026-70521-0
期刊信息：《自然通讯》
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