GLP-1受体激动剂已经席卷了制药界。其活性成分司美格鲁肽被用于如今著名的糖尿病和减肥药物诺和泰（Ozempic）和诺和盈（Wegovy）中。
这些药物已经帮助数百万人管理体重并治疗2型糖尿病。
但它们是否也能帮助治疗阿尔茨海默病呢？最近的临床试验聚焦于诺和诺德（Novo Nordisk）的一款较老的糖尿病药物——诺和泰口服剂（Rybelsus）。
由于目前减缓阿尔茨海默病进展的努力大多令人失望，即使是微小的成功也会为疾病早期阶段的患者带来罕见的希望。
减肥与阿尔茨海默病有何关联？
肥胖、糖尿病（特别是胰岛素抵抗）、阿尔茨海默病和GLP-1受体激动剂之间存在着复杂的关系。它们的关联比初看之下更为紧密。
事实上，多条证据线表明这些疾病之间存在深刻联系。例如：
- 肥胖人群更可能发展为2型糖尿病
- 肥胖人群日后患阿尔茨海默病的风险增加
- 2型糖尿病患者也更可能发展为阿尔茨海默病
- 阿尔茨海默病与大脑中的胰岛素抵抗相关，一些科学家将阿尔茨海默病称为"3型糖尿病"
- 肥胖、2型糖尿病和阿尔茨海默病都涉及炎症，而GLP-1受体激动剂具有抗炎作用
- 痴呆动物模型研究表明，GLP-1受体激动剂可以保护大鼠大脑免受损伤。
GLP-1受体激动剂与阿尔茨海默病：Evoke试验
由于司美格鲁肽能够成功治疗2型糖尿病和肥胖，研究它是否也能减缓阿尔茨海默病的进展是合理的。
最近的这些研究被称为Evoke和Evoke+，属于3期临床试验，意味着它们旨在测试药物在人体中的安全性、有效性和益处。
研究人员招募了患有阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆的患者。总共3808名参与者接受了为期156周的司美格鲁肽或安慰剂治疗。
GLP-1类药物真能保护人类大脑吗？
尽管有潜力，但这些试验并未达到科学家们期望的结论。
11月24日星期一，诺和诺德发布新闻稿，解释称"Evoke和Evoke+试验未能证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂"。
尽管研究人员确实报告了与阿尔茨海默病相关的生物标志物显著减少，但两个试验中疾病进展均未减少。而这正是他们期望的关键结果。
最初，他们计划将研究再延长一年，但由于缺乏积极结果，他们取消了延期。
尽管人们不应对阿尔茨海默病药物试验抱有过高期望（因为早期许多工作都失败了），但这些发现仍引起了广泛的失望。
阿尔茨海默病研究英国（Alzheimer's Research UK）研究与合作伙伴关系执行主任苏珊·科尔哈斯（Susan Kohlhaas）博士在一份新闻稿中表示："今天关于司美格鲁肽的令人失望的公告将对受阿尔茨海默病影响的人们造成打击。"
"这些试验结果再次提醒我们，阿尔茨海默病是由多种不同的生物过程驱动的。单一方法可能不足以应对。该领域现在需要更详细地了解这些过程，并开发可以联合使用、从多角度攻克疾病的治疗方法。"
——苏珊·科尔哈斯博士
专家对试验结果的看法：不意外但失望，但不气馁
未参与试验的专家们向《今日医学新闻》表达了他们对这些发现的看法。
"我原本希望结果是积极的，但对结果不积极并不感到意外，"西达斯西奈医学中心（Cedars-Sinai Medical Center）伯纳德和马克斯琳·普拉策·林恩家庭记忆与健康老龄化项目主任扎尔迪·谭（Zaldy Tan）博士说。
"虽然GLP-1类药物被认为对炎症、突触保护以及小胶质细胞/星形胶质细胞功能产生有益影响，"谭解释说，"但它穿越血脑屏障的能力非常有限，而减少中枢神经系统中的胰岛素抵抗正是最需要的。"
与此观点一致，Anavex生命科学公司（Anavex Life Sciences）总裁兼首席执行官克里斯托弗·U·米斯林（Christopher U. Missling）博士表示，这一结果"对领域内的许多人来说并不完全意外，尽管鉴于最初的乐观情绪，结果令人失望。"
"这就是为什么阿尔茨海默病如此复杂，"米斯林说。
他进一步解释道，阿尔茨海默病不仅仅是炎症和代谢方面的疾病。它涉及广泛的病理过程。'GLP-1受体激动剂针对代谢和炎症通路，但仅此可能不足以改变临床进展，'他解释道。
华盛顿大学医学院（UW Medicine）病理学教授、Optispan首席执行官马特·凯伯林（Matt Kaeberlein）博士也表示赞同："诺和诺德的试验未能显示司美格鲁肽减缓阿尔茨海默病进展，这令人失望但并不特别意外。一旦认知能力下降开始，期望一种药物能显著改变阿尔茨海默病的病程是一个极高的门槛。"
然而，凯伯林认为仍可能有希望。"我不会将这一结果解释为GLP-1受体激动剂在更广泛的阿尔茨海默病治疗中无效的证据，"他告诉我们。
谭也持相同观点，告诉MNT：
"虽然这些结果不幸凸显了解决阿尔茨海默病病理的复杂性，但已经证明神经炎症和代谢调节是有效的治疗方法。在等待可能影响司美格鲁肽进一步研究的更详细结果的同时，研究通过这些多重、汇聚的生物通路发挥作用的疗法非常重要。"
关于继续这一研究方向，米斯林表示，"更多试验数据预计将在未来的阿尔茨海默病会议上公布，其他GLP-1或双重激动剂可能仍会被探索，可能在更高剂量下或在预防性试验中。"
凯伯林也保持乐观。他告诉MNT，他"希望这些发现不会削弱对更广泛研究方向的热情。"
特别是，他告诉我们，他'对GLP-1受体激动剂与生活方式改变相结合作为预防策略的潜力感到鼓舞，可以在症状出现前降低痴呆风险，此时生物学可能更容易改变。'
尽管Evoke研究从纸面上看是失败的，但希望仍在。研究人员表示，研究将继续。敬请关注。
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