Life Biosciences 是由著名老年科学专家大卫·辛克莱（David Sinclair）共同创立的一家公司，其研究基础是哈佛团队关于部分细胞重编程的研究。在将这一有前景的技术转化为临床应用的激烈竞赛中，Life 已经成为最有力的竞争者之一，正逐步接近人类临床试验。Life 依赖其专有的重编程技术，该技术仅使用四个经典重编程因子中的三个，并拥有一支强大的科学家和管理团队。我们采访了 Life 的首席科学官莎伦·罗森茨威格-利普森（Sharon Rosenzweig-Lipson），深入了解公司的历程、技术及其未来。
我首先说，Life Biosciences 是长寿领域最令人兴奋的公司之一。你们可能会成为第一个获得部分重编程疗法批准的公司。
在 Life Biosciences，我们关注的是每个人都关心的问题：帮助人们随着年龄增长保持更健康。我们正在开发所谓的细胞再生技术，基本上是寻找方法使细胞恢复年轻状态。大约一年半前，我加入了公司担任首席科学官，但在那之前，我已经对公司有了相当深入的了解。我在公司担任顾问一年，有机会深入了解他们的科学工作，这让我对所见所闻感到非常兴奋。
请告诉我更多关于您的背景和加入 Life Biosciences 的经历。
我的经历很有趣。我的背景始于在哈佛大学心理学系获得的行为神经科学博士学位。然后，我在当时名为 American Cyanamid 的公司进行了博士后研究，尽管如果你试图追踪公司的历史，这就像看一个弹跳球一样复杂。American Cyanamid 被 American Home Products 收购，后者更名为 Wyeth，随后又被辉瑞（Pfizer）收购。在这几次转型中，我一直从事神经科学研究，从早期研究到领导一个团队成功完成了精神分裂症的二期概念验证研究。
当辉瑞收购我们的公司时，我担任的是转化神经科学组的负责人。最终，我做出了一个“地理决定”，没有去辉瑞，而是成为了普林斯顿分部的负责人，直到该分部关闭。那时发生了一件意想不到的事情——我进入了咨询行业，尽管我当时甚至不知道什么是咨询或如何进行。我去了一次会议，与朋友和同事聊天，开玩笑地说这是我的“辉瑞带薪假期”。结果，这正是网络关系的建立！不久之后，我得到了多个咨询机会，包括在 AgeneBio 工作了12年，专注于阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍，之后才来到 Life Biosciences。
那么，Life Biosciences 是如何走到今天的？
一切都始于我们对表观遗传重编程的关注。你知道山中伸弥（Yamanaka）的工作：他发现了四个转录因子（Oct4、SOX2、KLF4 和 c-Myc），可以将成熟细胞完全逆转为多能干细胞。这是一个惊人的发现，但有一个问题：如果在活体组织中长时间表达这些因子，会导致畸胎瘤，动物无法存活。
这时，大卫·辛克莱提出了一个天才的见解。他发现，如果只使用这三个因子——Oct4、SOX2 和 KLF4，即我们所说的 OSK，可以安全地长期使用。更酷的是，细胞保持其身份不变。肺细胞仍然是肺细胞，心肌细胞仍然是心肌细胞，在我们的情况下，视网膜神经节细胞仍然是视网膜神经节细胞。当我们看到这种技术的治疗潜力时，我们知道我们找到了一个大方向。
让我澄清一下：你们通过消除一个因子实现部分重编程，而不是通过间歇性表达。表达是连续的，但只有三个因子，对吗？
正确。这是我们方法的独特之处之一。我们可以连续给予 OSK，因为缺少那个因子意味着细胞不会完全回到多能状态。
此外，由于 c-Myc 是一个致癌基因，消除它是双赢的。
确实如此。如果要删除一个因子，那肯定是这个。早期研究表明了这一点的可能性。研究团队开始关注眼病：他们研究了视网膜的老化、视神经受损的情况以及青光眼模型。结果令人惊讶。通过 OSK，他们可以逆转老化迹象，改善老年小鼠的视力。他们还发现，与年龄相关的 DNA 高甲基化得到了逆转。
然后，当他们在视神经损伤模型中尝试时，看到了实际的神经再生。当他们转向小鼠青光眼模型时，观察到了模式视网膜电图（即在小鼠眼睛上投射图像）和通过视动反应测量的视力的改善。所有这些结果描绘了一幅有意义的视网膜神经节细胞功能改善的美妙图景。这导致我们专注于视神经病变，特别是最常见的青光眼形式——原发性开角型青光眼（POAG），这是一种慢性疾病，以及非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），这是一种急性疾病。
NAION 是一种较少为人知但非常有趣的疾病。你能告诉我更多关于它的情况吗？
NAION 确实很有趣——它就像是眼睛中的中风。人们可能晚上视力正常，第二天早上醒来时一只眼睛失明。更可怕的是，如果一只眼睛发生这种情况，另一只眼睛在未来五到七年内发生的概率会大大增加。你可以想象这有多恐怖——已经失去一只眼睛的视力，还要担心另一只眼睛的视力也会丧失。
这两种情况都是衰老性疾病，通常出现在50岁或60岁以上的人群中。视力丧失不仅仅是看不见的问题——它影响人们的生活。他们常常变得抑郁，远离社交活动。当人们不能继续他们的爱好或日常活动时，他们会提前孤立，这对他们的健康产生一系列负面影响。这就是为什么我们认为改善视力可以对人们的整体健康和生活质量产生重大影响。
有趣的是，最近的研究表明，GLP-1 激动剂如索马鲁肽（Wegovy、Ozempic）可能会增加50岁以下人群患 NAION 的风险。今年夏天发表在《美国医学会眼科杂志》（JAMA Ophthalmology）上的一篇论文显示，肥胖患者在治疗第一年患 NAION 的风险增加了七倍，而2型糖尿病患者的风险增加了四倍。风险差异可能是由于剂量不同——2型糖尿病患者通常接受较低剂量的索马鲁肽（Ozempic），而肥胖患者接受较高剂量的索马鲁肽（Wegovy）。
你们了解这种风险增加的机制吗？
我们正在研究这些机制。有关血压变化和其他 NAION 风险因素的想法很多，但目前还无法明确确定具体机制。
这种类型的青光眼是如何引起的？
它是眼内压升高导致视网膜神经节细胞受损的结果。当你在美国看眼科医生时，他们会用空气吹入你的眼睛来检查眼内压。这可以帮助他们在你失明之前发现青光眼的迹象。
有很多方法可以治疗青光眼，所有方法都旨在降低眼内压。你可能从眼药水开始，或者他们可能会进行激光手术，或者有一种称为 MIGS（微创青光眼手术）的方法。但令人沮丧的是，即使成功降低了眼内压，疾病往往仍然会继续进展。这就是我们采取不同方法的原因——我们希望直接治疗受损的视网膜神经节细胞，逆转损伤，阻止疾病进一步恶化。
在细胞水平上，实际发生了什么？这些细胞是如何受损的？
不幸的是，我无法全面解释高眼内压如何损害神经节细胞。我们知道压力会影响视神经，但细胞水平上的确切事件链——从高压到细胞退化的过程——仍不完全清楚。
你们的疗法可以使这些细胞恢复活力，使其再次正常工作，对吗？
是的，这非常令人惊叹。我们可以逆转 DNA 高甲基化状态，基本上使老化的视网膜神经节细胞恢复年轻。让我举个具体的例子：在我们的视神经损伤模型中，你可以清楚地看到我们损伤的地方，信号无法通过。但在 OSK 治疗后，你可以看到信号沿着视网膜神经节细胞的轴突重新开始传递。
我们通过模式视网膜电图来测量这一点——我们在视网膜上投影图像并测量其响应。响应表现为一条曲线，我们可以测量其幅度。通过 OSK 治疗，我们看到信号强度增加。
大鼠实验的结果非常令人印象深刻。你们的非人类灵长类动物研究结果如何？
我认为灵长类动物的结果同样令人兴奋。我们可以通过 OSK 治疗显示模式视网膜电图信号的改善。有趣的是，我们发现未接受治疗的动物中，初始损伤程度与研究结束时的观察结果之间存在相关性。而在 OSK 治疗的动物中，这种相关性消失了。基本上，无论初始损伤程度如何，治疗都在限制轴突损伤并改善模式视网膜电图信号。
真正令人兴奋的是，我们可以看到治疗确实到达了需要到达的地方。我们可以在处理模式视网膜电图响应和即将死亡的轴突的细胞中看到 Oct4、SOX2 和 KLF4。在开发治疗方法时，将其送到正确的位置是成功的关键，因此这一点非常鼓舞人心。
一些细胞可能因损伤而死亡。所以，当你们应用治疗时，你们既看到现有细胞的恢复，也看到一些死亡细胞的替代，对吗？
我们所做的是在阻止持续的细胞死亡级联。可以这样想：你有一些处于不同困境阶段的细胞——有些刚刚出现问题，有些则更严重。我们可以拯救那些挣扎但仍能坚持下去的细胞。你说得对，一旦细胞死亡，就无法复活。这就是为什么 NAION 给我们提供了很好的机会。我们知道这些视网膜神经节细胞在初始事件后的几个月内会继续退化，所以我们有一个时间窗口可以介入——我们知道何时发生，可以迅速干预，防止太多细胞死亡。
似乎有些细胞受到重创并迅速死亡，而其他细胞则处于较慢的退化路径上。我们认为我们可以拯救这些细胞。我们在非人类灵长类动物中看到了视觉功能的改善，这是我们希望在人类试验中复制的结果。
你们目前处于临床试验过程的哪个阶段？
我们现在正在完成良好实验室规范（GLP）毒理学研究；这些研究应在2025年上半年完成。一旦这些研究完成，我们计划在2025年下半年开始临床试验。我们还在平行进行生物分布研究。在这个领域，你永远不会做出绝对的预测，但目前一切进展顺利，我们对未来充满乐观。
你们是否在探索 OSK 技术的其他潜在用途？
我们正在探索其他可能性，但我现在还不能透露具体细节。我可以告诉你为什么我们从眼睛开始：它是这项技术的理想测试平台。递送系统简单——我们知道如何将治疗送到需要的地方。此外，眼睛具有免疫特权的特点，因此我们不必太担心炎症问题。我们仍然作为预防措施使用类固醇，但这是可以管理的。
对于其他应用，我们正在研究递送系统。每种组织类型都有自己的挑战，我们需要逐一解决这些问题。
部分重编程领域越来越拥挤——你们有像 Altos Labs 这样的竞争对手和其他资金充足的公司。你如何看待这一切？
实际上，这是令人鼓舞的。当你看到其他玩家也在同一方向前进时，这验证了你正在做的事情。我们特别兴奋的是，我们可能是第一批在人类中测试部分重编程的公司之一。我们认为我们的 OSK 方法给了我们优势——我们不需要担心瞬时重编程所需的启动-停止定时问题。
你如何看待大卫·辛克莱的信息理论老化观点？
这与我们在工作中看到的情况非常吻合。大卫的观点是拥有备份副本。他认为衰老不是单向的，而是可以逆转的。即使积累了各种损伤，无论是 DNA 甲基化还是其他类型，备份副本仍然存在。如果你能清除损伤，细胞就会记得如何保持年轻和健康。
有时我会这样想：这就像一张划痕唱片。清除划痕后，它会再次完美播放。当然，我不准备深入讨论超出 DNA 甲基化部分的分子细节，但支持这一模型的证据越来越多。
我注意到你们称自己为健康寿命公司，而不是抗衰老公司。像 Altos Labs 这样的其他公司甚至更强烈地反对抗衰老标签。背后的逻辑是什么？
我们的看法是：我们利用对衰老生物学的了解来解决特定的衰老疾病。这不是单纯的语义问题——它为我们提供了一条明确的监管途径。
延长寿命很好，但我们现在看到的是人们活得更久但不一定更好。你有一个延长的时期，人们活着但不健康，这就是我们想要改变的。归根结底，这是减少痛苦，帮助人们过上更好的生活。
谈到监管途径，目前，这个领域的公司在获得监管批准时必须专注于特定的适应症。这是最好的方法，还是你希望看到监管变化？
确实，FDA 设立的监管体系是为了评估特定疾病的治疗方法。衰老本身不被视为疾病，诚实地讲，现在试图改变这种观念会很难。我认为未来可能会有所改变，尤其是如果一些抗衰老疗法开始显示出真实效果，但我们现在还没有到那一步。
当然，如果我们在早期看到有希望的结果，能够更快地推进会很好。但监管途径的存在是有原因的——我们需要证明这些治疗方法既安全又有效。如果我们早期显示出惊人的结果，能够有一些灵活性来加快进度会很好，但这不是我们目前的主要关注点。
你认为整个长寿生物技术领域将走向何方？还有哪些其他方法你特别感兴趣？
现在是这个领域非常激动人心的时刻。如果你参加像 ARDD 这样的会议，你会看到所有这些不同的方法汇聚在一起——有人研究炎症，有人专注于衰老细胞，有团队进行表观遗传重编程，还有研究人员关注蛋白质稳态。这就像拼凑拼图，每个部分都有巨大的潜力。
我们显然专注于我们这块拼图，但看到所有这些不同的方法都在前进是非常棒的。你永远不知道下一个突破会来自哪里，或者 Life Biosciences 可能会探索哪个新方向。我们专注于当前的工作，但对整个领域取得的成就总是感到兴奋。
我们看到的是，任何人在这一领域的成功对每个人都是好事。我们都朝着同一个目标努力——帮助人们在衰老过程中过上更健康的生活。现在，我们只是非常兴奋地将我们的治疗方法带入临床，看看我们是否能真正改善人们的生活。
(全文结束)
