生物分析在药物开发中用于确定药理学、生物利用度和生物等效性，包括药代动力学、毒代动力学或生物标志物浓度评估（1）。监管机构要求对生物分析方法进行验证，以确保其有效性（1）。先进工具，如人工智能（AI）和机器学习（ML），正在帮助药物开发者评估这类研究中涉及的复杂数据，尤其是针对新型治疗药物，并从这些数据中生成新见解。
生物分析技术领域的演进通常由解决分析物模态（特别是生物药物、代谢物和生物标志物）的需求驱动，IQVIA Laboratories科学事务高级总监Steve Lowes指出。“灵敏度是典型的挑战，而尽可能从更小样本中实现所需定量这一目标加剧了这一挑战，”他解释道。“因此，我们面临三个叠加因素：一是更高的灵敏度需求，二是要求我们处理更小的样本，三是分析物模态本身日益复杂。”
新技术如何使生物分析更准确、更高效、更快速？是什么在推动或挑战其实施？
AI/ML如何惠及生物分析？
尽管AI/ML的早期应用集中在报告、分析验证的质量控制和样本分析上，但这些技术正被更广泛地采用于开发中的已验证应用，Bioanalytical Solution Integration所有者兼负责人Mark Arnold表示。“随着AI能力的提升，其在生物分析中的应用也在扩展，”他说。“新的应用正在探索如何利用GLP（良好实验室规范）或GCP（良好临床规范）方案和生物分析合同来撰写生物分析计划，每日执行整合ELN（电子实验室笔记本）、仪器和LIMS（实验室信息管理系统）数据的质量检查，以尽早发现错误并识别导致失败的趋势。”
AI/ML有助于自动化数据处理并整合来自分析平台的复杂数据集，从而提升检测精度和决策能力，Arcinova首席研究员Stuart McDougall表示。“AI驱动的预测模型支持实时质量控制，而机器学习算法则识别趋势和异常以确保法规合规性，”他指出。“两者共同缩短开发时间线，提高运营效率，并支持整个药物开发生命周期中可扩展的、数据驱动的创新。当集成到LIMS等系统时，这些洞察直接与科学背景相关联，而不仅仅是屏幕上的数字。”
LabVantage Solutions产品经理Yasmin Emamgholi博士补充道：“无需花费数小时梳理检测数据或色谱图，这些解决方案能够实时捕捉细微趋势和模式。在开发中，模型可以建议某种化合物可能如何表现，标记异常值，甚至预测实验室尚未显现的相互作用。在制造方面，AI可以在质量控制中及早发现信号，从而避免问题演变为代价高昂的失败。”
Emamgholi还提到了能够分析数据并执行生物分析工作流任务的智能体AI。“例如，智能体AI解决方案可以通过自主实验设计和闭环优化来助力检测开发和优化，”Emamgholi解释道。“此类解决方案还可以通过自主分析过程中生物检测数据、追踪异常并帮助进行预测性故障排查（包括检测早期检测或设备问题并在故障发生前触发预防性维护）来辅助制造和质量控制。”
这些技术还可以支持预测建模，Ardena公司首席科学家兼LCMS科学主任Theo de Boer博士表示，可实现复杂生物标志物模式的快速检测以及增强的药代动力学和药效学建模。
Biogen药物代谢与药代动力学部门主任Long Yuan也认为AI/ML有利于数据解释。“例如，AI可以帮助进行自动峰检测积分，计算和生成浓度数据，甚至与下游报告生成流程集成，”他表示，并补充说AI/ML可以生成研究方案和验证报告。
“最终，生物技术和制药公司将使用AI来撰写申报材料中的生物分析部分，”Arnold确信。“卫生当局也将AI视为分析提交数据以及进行生物分析实验室现场或远程检查的工具。由此产生的分析将既突显法规合规性，又发现需要进一步审查的问题和错误。”
Arnold警告说，必须在受监管的生物分析中为AI的使用设置控制措施，以防止“幻觉”，即生成未经提供的数据。“不知道报告内容是否正确是生物分析实验室无法承担的风险，这将导致使用相同或更多的QC（质量控制）和QA（质量保证）资源来确保报告准确性，”他说。“这与AI的初衷背道而驰：减少人工参与并提高准确性。”Arnold建议，能够证明数据如何/是否到达正确位置的审计追踪有助于防止此问题。
LLM如何改进工作流？
将大语言模型（LLM）整合到生物分析中可以增强生物分析工作流并支持法规合规性，McDougall表示。LLM可以自动化文档处理并解释复杂数据集。
“它们通过从结构化和非结构化数据生成方法总结、验证方案和审计就绪记录来简化报告流程，”McDougall说。“LLM还通过分析历史检测性能并提出改进建议来辅助方案优化。与实验室系统集成后，它们支持对实验数据进行自然语言查询，加速决策。此外，LLM通过总结科学文献和标准操作规程（SOP）来支持培训和知识转移，提高一致性并缩短入职时间。它们情境化和传达科学见解的能力使其成为现代生物分析中的宝贵工具。”
Yuan认为，LLM可以通过帮助审查ELN和审计追踪以及创建SOP来改进QC和QA实践的法规合规性。“LLM可以更具互动性，更像一个真实的人类。因此，人们可以……在故障排除和常规生物分析工作流中获得指导与协助，”Yuan建议。
“LLM可以通过为生物分析工作流提供自然语言界面，创建对话式数字孪生，使科学家能够与其检测数据集进行对话，”TCG Digital（LabVantage母公司The Chatterjee Group的一部分）高级总监Panchali Roychoudhury表示。LabVantage分析采用混合方法，将语义知识图谱与基于检索增强生成（RAG）的GenAI模型集成，以创建“更准确、全面、具有上下文感知且可扩展的系统，并大幅减少幻觉，”Roychoudhury称。“响应也具有可追溯性，并与相关实验或化合物关联。这种组合减少了噪音，加速了决策，并增强了生物分析工作流的信心。”
De Boer指出，“LLM可以在自动化数据解释、支持审计准备以及改善跨项目知识管理方面发挥作用。虽然它们在生物分析中的采用目前仍然有限，但持续的进步表明，LLM将日益帮助加速研究、减少行政负担并加强复杂科学数据的整合。”
独特的新型仪器
开发安全有效的药物产品的关键在于能够对复杂分子进行精确定量和结构表征，McDougall表示，这可以通过高分辨质谱（HRMS）实现。他还提到了自动化液体处理系统和微流控技术在增强样品处理方面的应用。“这些仪器的独特之处在于它们与数字系统的集成、与AI驱动分析工具的兼容性，以及处理生物药和多重复合检测的能力——使其成为加速开发时间线和确保稳健、符合法规的生物分析数据所必需的工具，”McDougall说。
据Yuan介绍，HRMS提供了卓越的特异性。“例如，对于寡核苷酸，常用的四极杆质谱仪有时无法区分母体化合物和代谢物。HRMS在为这类应用提供额外特异性方面具有独特优势，”Yuan说。他还补充说，HRMS可以在同一次运行中同时获取定量和定性信息，允许日后进行数据挖掘，从而避免重新评估样品。
液相色谱（LC）-质谱（MS）、自动化酶联免疫吸附测定（ELISA）（ELLA）、Meso Scale Discovery（MSD）、ddPCR和流式细胞术可用于药代动力学和/或生物标志物分析，de Boer表示。通过将混合免疫亲和LC-MS技术与自动化样品制备相结合，可以为复杂模态获得稳健、可重复的结果，de Boer解释道。
尽管LC-MS可能更昂贵且灵敏度不如某些方法，但Lowes将其视为配体结合测定（LBA）的替代方案。“减轻免疫测定相关挑战和对关键试剂依赖性的好处，使得对LC-MS与LBA的成本和效率评估变得有趣，”他解释道。“我们越来越频繁地看到LC-MS是最适合工作的工具，包括基于蛋白质的生物药和配体寡核苷酸疗法的生物分析。两者都涉及许多肿瘤学应用中的共轭药物结构，其中抗体靶向肿瘤相关抗原以递送细胞毒性载荷。这些本质上是复杂分子，因此我们开发的检测方法也同样复杂。也就是说，我们通常需要游离载荷药物检测、共轭载荷检测以及总抗体测量。”
据Arnold称，“改进后的流式细胞仪（部分仪器具有30至40种颜色检测能力）正被用于细胞表征，其提高的灵敏度使其能够应用于可检测和表征许多疾病的循环外泌体生物标志物。质谱流式细胞术正在研究中，一旦确定了合适的应用（很可能是在测量生物标志物方面），它将进入受监管的生物分析领域。”
不断变化的监管如何影响生物分析进步？
新技术的开发和实施直接受到生物/制药开发和制造法规的影响。通常需要遵循良好生产规范，每个国家和/或地区都有自己的规则。国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）致力于协调这些法规，以帮助制造商和监管机构应对复杂系统。McDougall表示，生物分析尤其受到ICH M10（2）的指导。
“拥有一个在多个主要市场被接受的标准（M10）消除了生物分析人员需要跟踪各个国家变化并调整实践的必要性，尤其是在存在冲突期望的情况下，”Arnold解释道。
De Boer补充说，“2025年，FDA发布了关于生物标志物生物分析方法验证的更新指南，强调了一种确保灵敏度、特异性和可重复性的适用性方法（3）。这些不断发展的标准加速了标准化SOP、自动化、先进检测平台和全面文档的采用，从而实现了合规、可重复和高质量的生物分析，支持精准医疗和更快的监管批准。”
FDA启动减少药物动物试验的新方法学研究也影响了生物分析（4）。“FDA的公告无疑催化了正在进行的对计算机模拟、体外和离体方法的努力和支持，”Lowes说。“围绕类器官和器官芯片平台技术的不断发展尤其令人兴奋。生物分析如何融入这一领域尚待确定，但我怀疑它将对我们开展药物临床前开发阶段产生持久影响。”
“FDA和欧洲药品管理局等机构的监管更新要求更高的精度、灵敏度和文档记录，推动仪器和数据管理的创新，”McDougall说。“遵守良好实验室和临床规范可确保数据完整性和伦理标准。随着期望的变化，生物分析团队必须调整工作流和技术以满足更严格的要求，最终提高药物开发数据的可靠性和监管接受度。”
McDougall重点介绍了一篇由欧洲生物分析论坛（EBF）AI团队成员撰写、发表于2025年7月的论文，该论文质疑了传统验证框架对生物分析中AI的适用性（5）。该论文“认为静态的、清单驱动的验证不适合自适应、学习型系统，”McDougall总结道。“相反，他们提出了‘自适应验证’，这是一种基于科学监督和持续参与的动态、情境敏感的方法。AI被重新定位为受训者，而非工具，需要生命周期监控而非一次性验证。EBF强调需要科学管理、跨学科协作所有权、建立在透明性和相关性基础上的信任，以及从僵化合规向深思熟虑、适用性监督的转变。”
“为了成功交付全球接受的数据，生物分析人员必须了解多种法规及其如何适用于分析目的、所分析的样品类型和技术，”Arnold警告说。“当没有法规存在时，科学家必须继续基于科学的最佳实践进行协作。”
参考文献
- FDA. 《生物分析方法验证，行业指南》（CDER，2018年5月）。
- ICH. 《M10 生物分析方法验证和研究样品分析》（ICH，2022年5月24日）。
- FDA. 《生物标志物生物分析方法验证，行业指南》（CDER, CBER，2025年1月）。
- FDA. FDA宣布逐步取消单克隆抗体和其他药物的动物实验要求。新闻稿。2025年4月10日。
- Timmerman, P.；等. 为什么传统验证可能不适用于生物分析中的人工智能：来自欧洲生物分析论坛的观点。《生物分析》2025年17(13), 835–837. DOI: 10.1080/17576180.2025.2535219
关于作者
Susan Haigney是《制药技术》®的首席编辑。
文章详情
《制药技术》®
第49卷，第8期
2025年10月
页码：10–13
引用
引用本文时，请注明：Haigney, S. 利用先进工具和技术增强生物分析与药物开发。《制药技术》® 2025年 49 (8).
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