劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、斯坦福大学和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员正在利用人工智能和机器学习（AI/ML）来寻找可能用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病的现有药物。
新药临床试验可能需要5到7年的时间，因此重新利用现有药物是快速提供治疗方法的最佳途径之一。AI/ML可以使这一过程更快。通过分析ALS患者的长期电子健康记录（EHRs），研究团队可以识别出为其他病症开具的药物或药物组合，这些药物可能会对ALS的进展产生影响。这些药物的“非靶向”效应不仅可能影响患者的生存率，还能提供关于神经退行性疾病工作原理的见解，并为更好的疗法提供信息。
“如果你和任何ALS护理者交谈，你会被感动，因为这种疾病的预后非常糟糕，所以能够做点什么是非常有动力的，”LLNL计算工程部（CED）的首席科学家Priyadip Ray说，他领导了这项工作。
从计算机到诊所
美国疾病控制中心估计，多达31,000名美国人患有ALS（也称为卢伽雷病），其中退伍军人的诊断率高于普通人群。该疾病攻击脊髓和大脑中的运动神经元，导致逐渐失去活动能力，通常在发病后的2到5年内身体会完全衰竭。其病因尚不清楚，没有治愈方法，目前只有三种FDA批准的药物，但效果甚微。
然而，电子健康记录（EHRs）的出现——包含患者的医疗历史、处方、人口统计信息等的数字文件——为前所未有的研究机会打开了大门。
“ALS是一种相对罕见的疾病，且发病迅速，我们没有足够的患者数量或时间来进行大规模临床试验。EHR数据至关重要，因为它使我们能够使用先进的AI/ML工具创建高置信度的假设，并进行1到3次有针对性的临床试验，成功率更高。”Ray解释道。
在临床试验中，一组相似的患者会被随机分配接受治疗或安慰剂。如果接受治疗的一半患者有更好的结果，就证明了治疗有效。借助EHR数据，Ray和他的团队使用了一种称为因果机器学习的技术。
“因果机器学习创造了一种合成临床试验，”他说。“我们寻找那些接受了某种药物的患者，并将他们与一组非常相似但未接受该药物的患者进行匹配。”
重新定位
Ray和他的CED同事Braden Soper、Andre Goncalves和Jose Cadena Pico以及他们的合作者首先使用一个小型公开的EHR数据集创建了一个ALS进展的替代模型。通过LLNL员工Mike Piscotty为纪念他的妻子而设立的ALS CURE项目提供的种子资金，团队得以访问超过20,000份来自退伍军人事务部（VA）的ALS患者的EHR。在去除个人信息后，团队研究了ALS的风险因素，并获得了国防部的进一步分析资金。
研究团队研究了患者在ALS发病前后定期服用的162种药物，并确定了三类对生存有显著积极影响的药物：降胆固醇的他汀类药物、降低血压并放松肌肉的α-阻滞剂以及治疗勃起功能障碍的PDE5抑制剂。他们还发现，结合使用他汀类药物和α-阻滞剂具有协同效应。
团队发现了一些早期研究表明这些药物与ALS之间存在支持其结果的关系，表明它们都可能是很好的再利用候选药物。斯坦福大学和UCLA的合作者还对每种药物类型进行了蛋白质-蛋白质相互作用研究，并发现了一些共同的下游蛋白靶点——即这些药物最终影响的蛋白质。
“我们对这些初步发现感到非常兴奋，”Ray说。“如果我们能确定这些共同的下游蛋白靶点，我们可以开发专门针对这些蛋白质的药物，效果甚至更好。”
由于VA的数据主要偏向于有军事背景的男性——这都是ALS的风险因素——团队计划验证和推广他们的结果。为此，他们计划分析数百万份来自Optum EHR数据集的患者文件，这些数据集是通过ALS网络、ALS CURE项目、Livermore Lab基金会、RDM Positive Impact Foundation和斯坦福大学提供的新资金获得的。他们还计划将其AI/ML方法应用于帕金森病的研究，Ray希望这将有助于更好地治疗所有神经退行性疾病。
同时，团队正在寻求资金以在临床环境中验证他们的发现，这不仅是将这些药物批准用于治疗ALS的最后一步，也是确认他们的方法有效的关键步骤。
Ray对有机会使用AI/ML在医学研究中发挥作用感到感激，并感谢实验室独特的基础设施及其与学术界、工业界和政府的合作关系，使得这一切成为可能。
“实验室认识到构建这些工具并处理患者数据可以产生巨大的影响，”他说。“有机会在医疗保健和国家安全方面做出贡献，激励我从事这项高影响力的研究。”
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