最新的基因研究发现了15个新的与乳糜泻相关的遗传风险因素，为早期检测和个性化治疗策略打开了大门。
背景
乳糜泻是一种由摄入麸质（一种常见于小麦、大麦和黑麦中的蛋白质）引发的自身免疫性疾病。该病的特点是患者的小肠黏膜发炎，迫使患者必须严格遵守无麸质饮食，否则可能会出现腹泻、腹胀、疲劳、贫血和骨质疏松等症状。
数十年的遗传学研究已经确立了人类白细胞抗原（HLA）在乳糜泻发病中的作用。具体来说，全基因组关联研究（GWAS）表明，HLA-DQ等位基因DQ2.2、DQ2.5和DQ8对于疾病的发展是必需的。
不幸的是，HLA-DQ等位基因非常普遍，大约55%的人类携带这些等位基因。然而，乳糜泻的发病率相对较低，只有约3%的HLA-DQ携带者会发展成乳糜泻。这表明虽然HLA-DQ在乳糜泻的发展中起着作用，但它们不足以单独解释疾病的风险。
研究人员估计，之前已知的42个与乳糜泻相关的遗传位点仅能解释48%的疾病遗传性，这突显了进一步风险评估的必要性。之前的GWAS研究存在样本量不足、采样偏差（仅筛查诊断患者）和非编码遗传变异代表性不足的问题。此外，越来越多的证据显示全球乳糜泻发病率正在上升，其中许多病例未被诊断。
关于研究
这项研究利用了来自52,342名挪威成年人的近2500万个遗传变异，包括确诊的乳糜泻患者、未确诊的乳糜泻个体和健康参与者，使其成为迄今为止规模最大、最深入的GWAS研究。
值得注意的是，这项研究包括了确诊和未确诊的乳糜泻病例，减少了之前研究中存在的信息和选择偏差。所有地区的成年人都被邀请参与，实现了相对较高的54%的响应率。然而，这项研究仅限于欧洲血统的个体，不包括儿童或年轻人。
研究数据来自2017年至2019年间参与特隆德拉格健康研究第四轮（HUNT4）的20岁以上成年人。数据收集包括详细的问卷调查（用于社会人口统计和医疗史数据）、临床测量和血液样本采集。
通过深入的GWAS测序，涵盖了编码和非编码DNA区域，并结合了人群范围的代表性，以全面了解疾病的遗传基础。
通过一系列抗体筛选（TG2、IgA、IgG）、内镜检查、血清学测试和Marsh分级，将参与者分类为乳糜泻病例（Marsh 3级）和潜在病例（Marsh 0-2级）。病例进一步分为“先前诊断”和“新病例”。
使用Illumina HumanCoreExome阵列结合位置Burrows Wheeler变换（PBWT）插补方法进行参与者血液基因分型，允许更有效地对编码和非编码DNA区域进行单倍型分相。使用SAIGE工具实施的逻辑混合模型进行了GWAS分析，揭示了与乳糜泻风险相关的单核苷酸多态性（SNP）。模型调整了年龄、性别和遗传变异等协变量。
研究发现了12个位点上的15个以前未知的遗传关联，其中11个位点是科学界首次发现的。最重要的发现是在5p15.33位点的LINC01019基因，该基因此前已被认为与类风湿关节炎有关，这表明可能存在共享的自身免疫途径。
这些关联是在以前未探索过的非编码基因组区域中发现的。这些发现显著增加了对乳糜泻遗传结构的科学理解，强调了在探索性疾病研究中进行全面人群筛查的重要性。
然而，作者强调需要进一步的研究来复制这些发现并阐明其生物学影响。
研究结果
在受邀参与研究的103,800名挪威成年人中，54%提供了完整数据并被纳入后续分析。血清学检测确定了2.1%的血清阳性病例和1.5%的乳糜泻病例。
除了验证之前报道的41个非HLA位点外，关联测试还发现了12个位点上的15个以前未知的SNP，其中11个位点从未与乳糜泻相关联。这些关联具有全基因组显著性（P < 5×10⁻⁸），其中5p15.33位点的长链非编码RNA基因LINC01019显示出最强的与乳糜泻的相关性。
功能映射（SNP2GENE分析）突出了三个风险位点2q35、5p15.33和6p21.2，以及九个具有高概率调节乳糜泻生物效应的基因。表达分析（GENE2FUNC）解释了这些基因在循环组织、神经组织、全血、消化组织、肾上腺和淋巴管中的表达，总计54种独特的组织。
值得注意的是，5p15.33位点此前与类风湿关节炎相关联，这表明存在一个共同的自身免疫易感区域，可能有助于多疾病靶向干预。
关联测试还揭示了三个与乳糜泻显著相关的HLA位点，其中6p22.1是科学界的新发现。然而，HLA区域的插补覆盖率有限，因此结果应谨慎解释。
最后，确诊乳糜泻患者的估计全基因组遗传力（h2）为23%，低于之前的估计值。h2从先前诊断病例的7%增加到通过筛查发现的新病例的11%，表明当前临床诊断方法的检测有所改进。
尽管取得了这些进展，研究承认了一些局限性，包括由于乳糜泻病例数量相对较少而难以检测罕见变异，限制在欧洲血统的个体，以及分析高度复杂的HLA基因组区域的技术挑战。
结论
这项大规模的GWAS是迄今为止对乳糜泻遗传学最全面的研究。它揭示了12个位点上的15个以前未知的遗传变异，主要位于非编码DNA区域，这些变异对疾病风险有贡献。
在5p15.33位点识别出的LINC01019基因是一个未来研究和潜在临床应用的有希望的线索，包括改进的风险预测和早期诊断。
虽然这项研究克服了早期研究的一些关键限制，如采样偏差和有限的遗传覆盖，但它仅限于成人且主要是欧洲血统的人群。它可能无法在较小的亚群体中检测到罕见变异。
为了进一步推进这些发现，未来的研究应集中在多样化和年轻人群中复制结果，应用更精细的方法处理复杂基因组区域，并研究新发现变异的功能影响，以明确其临床意义。
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