交通带来的影响远不止尾气。每行驶一英里，轮胎也会磨下微小的橡胶颗粒。当一种常见的轮胎化学物质与臭氧相遇时，它会转化为一种名为6PPD-醌的污染物。一项新研究表明，这种物质可能与阿尔茨海默病存在令人不安的关联。
这项发表在《开放医学》上的研究首次通过广泛的计算方法系统检验了这一联系。通过结合网络药理学、转录组学、机器学习、孟德尔随机化和分子对接，作者追踪了6PPD-醌如何与涉及该疾病的基因和蛋白质相互作用。
这一点之所以重要，是因为暴露似乎并不罕见。该化合物已在水体、土壤、道路灰尘和人类生物样本中被检测到，这表明普通的交通污染可能成为人们接触它的一条途径。
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病。世界卫生组织估计，全球约有5500万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病占60%至70%。预计到2050年，这一总数将达到1.39亿。
目前的治疗方法可以缓解症状，但无法阻止疾病本身。这促使研究人员将目光投向遗传因素之外，探究环境暴露是否也可能推动疾病损伤。
污染物遇上脆弱的大脑
6PPD-醌来源于6PPD，这是一种添加到轮胎中保护橡胶免受降解的化学物质。通过轮胎磨损释放并在环境中转化后，该物质因其生态效应已引起高度关注，尤其是在研究人员发现它能在环境相关浓度下杀死银鲑鱼之后。
其化学性质也使其值得在人体中关注。含醌类化合物可以产生活性氧并修饰蛋白质，这两个过程与已知的阿尔茨海默病特征并不吻合。大脑特别容易受到氧化损伤，因为它消耗大量能量且抗氧化防御能力有限。
该论文指出了另一个令人担忧的原因：早期研究表明，6PPD-醌在暴露后半小时内就能穿过小鼠的血脑屏障。如果它能到达中枢神经系统，问题就在于它进入后会产生什么影响。
为了研究这一点，团队首先搜索了6PPD-醌的预测靶点与阿尔茨海默病相关基因之间的重叠。他们确定了92个共同靶点。然后，他们将网络缩小到23个核心基因，这些基因在两者关系中显得最为核心。
这些基因并非随机分布全身。更广泛的集合在小肠等组织中富集，但核心靶点集中在脑相关区域，包括皮层、杏仁核、下丘脑、基底神经节和额叶皮层，以及周围神经组织。
五个基因脱颖而出
几个最强的信号指向了熟悉的阿尔茨海默病主题：炎症、氧化应激、异常磷酸化、细胞死亡以及突触（神经元交流的部位）损伤。
在核心靶点中，NFKB1、GSK3B和PIK3CA被列为蛋白质相互作用网络中的最主要枢纽基因。NFKB1最为突出。该研究的孟德尔随机化分析也支持脑组织中NFKB1表达与阿尔茨海默病风险之间可能存在因果关联。
研究中的机器学习部分进一步明确了这一图景。通过使用XGBoost分类器和SHAP分析，研究人员确定了五个具有最高预测价值的基因，用于区分阿尔茨海默病样本与对照样本：PTGS2、KIT、PIK3CA、NFE2L2和NFKB1。
每个基因似乎都推动模型向不同方向倾斜。KIT、PIK3CA和NFKB1的高表达使预测倾向于阿尔茨海默病。PTGS2和NFE2L2的高表达则使预测倾向于对照状态。
转录组结果提供了更多支持。在两个独立的大脑数据集中，NFKB1在阿尔茨海默病组织中往往更高，而GSK3B则较低。PTGS2也显示出表达改变，尽管在不同数据集中并非完全简单的模式。来自人类蛋白质图谱的蛋白质数据进一步证实，NFKB1和GSK3B在人类脑组织（尤其是大脑皮层）中表达。
损伤可能汇聚之处
作者认为，6PPD-醌可能通过几个相互关联的途径（而非单一孤立通路）促进阿尔茨海默病。
一是炎症。NFKB1是炎症反应的主要调节因子，NF-κB信号的持续激活早已被证实与小胶质细胞活化和淀粉样蛋白相关病理有关。另一个是氧化应激，其中抗氧化防御的关键调节因子NFE2L2可能代表大脑试图补偿的部分。
激酶信号也成为一个可能的压力点。GSK3B以其在tau蛋白过度磷酸化中的作用而闻名，而PIK3CA位于PI3K/AKT通路中，该通路有助于支持突触可塑性和记忆。研究的富集分析将许多共同靶点与突触膜、突触后结构和神经递质相关功能联系起来，表明最终损伤可能出现在脑细胞需要清晰连续交流的地方。
分子对接又增加了一个部分。模拟表明，6PPD-醌可以与几个关键蛋白质结合，对PTGS2、NFE2L2、GSK3B、KIT和PIK3CA的报告亲和力相对较强。NFKB1显示出中等程度的结合。这些仍然是模拟相互作用，并非证明在活体组织中发生的情况，但它们为未来的实验提供了一张合理的分子图谱。
研究团队还对来自人类前额叶皮层组织的单核RNA测序数据集中的小胶质细胞进行了计算机扰动分析。GSK3B和NFE2L2产生了最大的预测转录效应，其中一些变化在阿尔茨海默病小胶质细胞中似乎比对照细胞稍强。这种模式暗示疾病状态的细胞可能对干扰特别敏感。
研究能说明什么，不能说明什么
该论文谨慎地指出了其局限性。这主要是一项计算研究，而非在人类或动物身上进行的直接暴露实验。脑转录组数据来自死后组织，并未测量任何个体的6PPD-醌暴露量。其中一个数据集仅包含12个阿尔茨海默病病例。
这意味着该研究并未证明交通污染会导致阿尔茨海默病，甚至未证明6PPD-醌会像模型预测的那样直接损伤人类脑组织。它提供了一个框架，而非定论。
尽管如此，作者表示他们的工作“首次系统性地描述了6PPD-醌可能通过分子机制促进阿尔茨海默病发病的机制”。
接下来的步骤很直接，但并不容易。研究人员需要进行细胞研究、动物研究和人体组织研究，以测试这些预测的相互作用在生物学上是否真实。还需要进行流行病学研究来回答最紧迫的公众问题：日常接触6PPD-醌是否会显著改变阿尔茨海默病的风险。
研究的实际意义
如果这一关联成立，该研究可能拓宽研究人员和公共卫生官员对阿尔茨海默病风险的思考方式。它将注意力引向轮胎磨损污染，这是一种常见但不太显眼的交通污染形式，可能通过空气、灰尘和径流进入人体。
它还突出了一组基因和通路，这些可能有助于指导未来的实验室实验、暴露研究，甚至预防策略。
目前，这些发现最好被解读为一个早期警告：一种广泛存在的污染物值得更严格的审查。
研究成果可在《开放医学》期刊上在线查阅。
原始故事“车辆轮胎磨损污染与阿尔茨海默症风险相关——影响全球超过3000万人”发表于《新闻的积极一面》。
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