摘要
背景： 轻度甲状腺眼病(TED)是TED最常见的形式，但却是研究最少的。关于自然史和预防的不确定性，以及临床研究资金不足，阻碍了这一重要患者群体管理的改进。
摘要： 现有证据表明，轻度TED的患病率可高达所有病例的三分之二，具体取决于评估者的专业知识和诊断所用标准。轻度TED的常见症状和体征主要来自眼睑变化、软组织受累和眼表疾病，但疾病表现是异质性的，在某些患者中，突眼和眼球运动变化可能被当前分类低估。目前对轻度疾病的各种表现对患者进展风险和生活质量(QoL)的影响知之甚少。尽管大多数轻度TED患者疾病会自发缓解，但部分患者会进展，相当比例会发展为持续性、非活动性TED。目前这些患者的治疗选择基于稀缺、低至中等质量且有时相互矛盾的证据，导致不同国家和不同专家对轻度TED的管理存在显著差异。在最常推荐的治疗干预措施中，硒补充剂主要在硒不足人群中对活动性轻度TED进行了研究，在长期、非活动性疾病中缺乏疗效。免疫抑制药物和靶向治疗在轻度TED中的应用在医学专业人员的临床调查中经常被报告，但这些药物在轻度TED中的适应症和疗效仍不明确。
结论： 轻度TED具有显著的心理社会和功能负担，应通过局部、系统或手术治疗以个体化方式重新考虑和解决。鉴于对QoL的总体影响和社会经济影响，突出轻度TED的知识差距和研究需求具有紧迫性。
引言
甲状腺眼病(TED)是一种自身免疫性疾病，影响20-40%的成人格雷夫斯病(GD)患者。过去几十年中，TED的临床表现已变得更加温和，目前77%的TED病例属于轻度。在儿童中，几乎所有TED病例都是轻度的。TED向更轻度发展的趋势可能与甲状腺功能亢进症和TED的早期识别和治疗、微量营养素补充剂使用增加、吸烟减少以及放射性碘使用频率降低有关。
尽管大多数轻度TED病例会自发缓解，但相当比例的患者会进展或发展为持续性、非活动性TED。目前这些患者的治疗方案基于有限证据，最新的轻度TED治疗建议倾向于较为笼统，留下许多问题未解答。尽管临床表现为"轻度"，但多项临床研究表明生活质量(QoL)显著下降，表明即使没有严重的眼部疾病表现（如显著复视或视神经病变），也存在可测量的心理社会和功能负担。QoL的负面影响在不同种族群体中具有一致性，且在疾病活动期后持续存在，是轻度TED特定治疗的指征。与患有其他甲状腺疾病的患者不同，TED患者不会立即从疾病相关的工作能力丧失中恢复，长期来看，他们面临病假风险增加(风险比2.08)、重返工作岗位能力降低(风险比0.52)和残疾养老金风险(风险比4.40)。鉴于对QoL的总体影响和社会经济负担，突出轻度TED的知识差距和研究需求具有紧迫性。
材料与方法
本叙述性综述综合了有关轻度TED流行病学、临床表现、诊断和管理的当前证据。研究问题预先设定，搜索策略包括在PubMed中使用以下关键词进行文献检索——"Thyroid Eye Disease"[Mesh] OR "Graves Ophthalmopathy"[Mesh] OR "Graves Orbitopathy" AND mild OR "mild disease" AND "treatment" OR "diagnosis" OR "Quality of Life" OR "Selenium"。未应用筛选器来指定文章类型或发表年份。还探索了文章内的引文（如果它们似乎与当前综述相关）。最终参考文献列表由作者在评估其与此综述的相关性后选定。本综述根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得当地伦理委员会（Université Catholique de Louvain，比利时布鲁塞尔，圣卢克大学医院医学院伦理委员会）的批准。
评审
轻度TED当前定义的起源是什么？
1969年提出的NOSPECS分类是最早的TED分期系统之一，没有区分严重程度和活动性。NOSPECS并未明确将TED分为轻度和其他类别。同样，2006年引入的VISA系统也没有定义轻度TED。欧洲格雷夫斯眼眶病组(EUGOGO)于2008年基于共识提出了一个广泛的严重程度分类，分为轻度、中重度和威胁视力，目的是鼓励将患者转诊至专科中心并促进适当的治疗决策。将轻度TED定义为疾病仅"对日常生活影响轻微，不足以证明需要免疫抑制或手术治疗"，旨在强调QoL的重要性以及在平衡疗效与安全性方面的重要性，当时TED的免疫抑制治疗主要由口服糖皮质激素(GCs)组成。这不是一个旨在用于临床研究的分类。实际上，在EUGOGO发表的唯一关于轻度TED的随机安慰剂对照试验(RCT)中，轻度疾病的纳入标准并未提及QoL。多年来，EUGOGO对轻度TED的定义可能在避免患者伤害方面发挥了作用，尽管没有数据支持这一主张。EUGOGO定义的缺点是在科学讨论的背景下（与个体患者的实用管理相反），"对日常生活影响轻微，不足以证明需要免疫抑制或手术治疗"这一条款可能引起混淆。此外，TED的临床症状应被视为疾病谱的连续体；因此在轻度、中度和重度TED之间设置人为边界可能使患者无法获得适当的护理。
轻度TED的当前定义是什么？
过去10年中，最广泛使用的TED严重程度分类是EUGOGO提出的。根据这一分类，轻度TED指患者眼部疾病对日常生活的影响最小，不足以证明需要免疫调节治疗或手术。这些患者具有以下一个或多个特征：轻微眼睑退缩<2毫米、轻度软组织受累、突眼<3毫米（高于种族和性别的正常值），以及无或间歇性复视和对润滑剂有反应的角膜暴露。然而，这些严重程度标准并非普遍使用。2020年关于GD患者TED总体患病率的荟萃分析强调，57项纳入研究中的22项未使用任何推荐的分类来诊断TED，导致报告偏倚。
有趣的是，EUGOGO在2008年提出的中重度TED定义获得了广泛认可，目前几个正在招募的RCT正在使用该定义。相比之下，基于客观标准且被学术界广泛接受的轻度TED明确定义却缺乏。
轻度TED的常见特征是什么？
轻度TED是一种异质性疾病，症状和体征源于眼睑变化、眼周软组织变化、突眼、眼肌功能障碍和眼表疾病(OSD)。然而，关于每种轻度TED表现患病率的文献数据很少，大部分数据来自EUGOGO RCT。
总体而言，眼睑征象是TED最常见的征象，眼睑退缩和眼睑滞后率的估计患病率分别为57%和59%。然而，大多数研究未按TED严重程度类别报告患病率。通常，在轻度TED中，眼睑退缩可能是间歇性的，眼睑形状往往不会发展为更严重疾病中常见的由于提上睑肌外侧角纤维化而导致的严重外侧 flare。
轻度TED中的软组织变化可导致细微的面部畸形。根据EUGOGO彩色图谱分类的轻度软组织受累，在受轻度TED影响的眼睛中可能高达65%。
关于不同种族正常眼球突出度值的有限数据集，以及将轻度疾病定义为"突眼低于种族和性别正常值<3毫米"是有争议的。没有个体可能符合种族刻板印象，因此使用发病前照片是衡量眼眶变化程度更具指示性的指南。
大多数轻度TED患者不出现眼肌运动障碍，但4-11%的患者可能有间歇性复视。重要的是区分TED相关的双眼间歇性复视与单眼复视（由泪膜紊乱、未矫正屈光不正或眼内病变引起）。前者通常在周边注视时恶化。双眼单眼ductions和双眼单视视野评估，以及额外眼肌受累的MRI成像可以补充临床图像。然而，很少有MRI研究关注轻度和中重度TED组之间的区别（图1），轻度TED中复视的自然史仍未知。
眼表疾病可能影响高达65-95%的TED患者。多因素原因包括眼睑退缩、突眼导致的暴露、促炎性泪膜和泪液分泌减少，导致蒸发性和水缺乏性干眼。患者常报告干涩、砂砾感、灼烧感或异物感，以及间歇性视力模糊。畏光和过度流泪也可能发生。眼表疾病指数(OSDI)可提供有关症状严重程度、对日常活动影响、环境加重因素和对干预定量反应的额外见解。虽然OSDI主要研究与TED活动性的关系，但一项研究发现与轻度非活动性病例相比，中重度活动性TED患者的OSDI评分显著更高（更差）（p = 0.0006）。另一项研究发现中重度和威胁视力的TED与轻度TED相比，泪液质量评分更高（表示功能降低），但在泪液分泌、泪膜破裂时间和Schirmer试验方面无显著差异。需要更多研究来将OSD参数与TED严重程度和活动性相关联。初始治疗方法集中在四个方面：(i)补充泪液产生，(ii)减少炎症，(iii)矫正任何潜在的眼睑位置异常，以及(iv)环境调整，如使用加湿器或过夜闭合眼睛。
轻度TED如何影响患者的生活质量？
GO–QOL是唯一经过验证的适用于所有TED严重程度的QoL工具，具有已建立的内容结构效度、跨文化效度和明确定义的最小重要变化。GO–QOL评分范围从0（完全限制）到100（无限制）。几项观察性研究和一项随机临床试验显示，轻度TED患者在诊断时的平均GO–QoL视觉功能评分范围为77.8 ± 16.6至82.2 ± 2.2，平均GO–QoL外观评分范围为74.0 ± 19.8至86.0 ± 17.6，表明即使没有更严重的疾病表现，也存在可测量的心理社会和功能负担。女性和年轻患者外观评分较低，但视觉功能评分不低。
虽然GO–QOL问卷在检测更严重TED中的变化方面有效，但由于天花板效应，它可能无法充分捕捉轻度TED患者QoL的细微改善或变化。在临床实践中，这一局限性凸显了需要替代或补充的患者报告结果测量，对轻度疾病谱中变化更敏感，可提供对治疗效果的更准确评估，确保不会因标准工具的不敏感而忽略改进。抑郁症与TED严重程度之间的关联不一致，但一项研究发现中重度TED患者在情绪状态简表上的抑郁评分显著高于轻度疾病患者。
除外观和视觉功能变化外，应记住其他可修改因素也可能影响轻度TED患者的生活质量，如：(i)甲状腺功能异常（甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退），(ii)吸烟，(iii)心理和社会负担，以及(iv)其他因素，包括合并症（图2）。因此，评估TED患者时应采用整体方法，而不仅基于眼部检查。
轻度TED的社会经济负担是什么？
在美国进行的一项关于TED的回顾性经济研究中，Smith等人定义了六种不同程度TED的健康状态，并分配了效用值。两种健康状态与轻度TED更密切相关——小突眼无复视和间歇性或不恒定复视伴小突眼。无复视/小突眼的效用值最高，平均为0.60（CI，0.54-0.67），而间歇性或不恒定复视伴小突眼的效用值略低，为0.52（CI，0.45-0.58）。这些发现表明，突眼/复视更严重的患者更可能对QoL产生有害关联。
Ponto等人分析了德国医院队列患者直接成本与临床特征之间的相关性，发现成本与疾病严重程度相关，但与复视或轻度TED的具体成本无关（平均成本：€332；范围：€857-€1,078；p = 0.016）。作者还发现，工作能力丧失的频率随复视严重程度增加而增加，在无复视患者中为20.9%（110名中的23名），间歇性复视为41%（27名中的11名），不恒定复视为42%（58名中的25名），恒定复视为74%（20名中的14名）（p = 0.001）。推断来看，轻度TED患者可能属于前两类。
轻度TED的自然史是什么？
很少有研究记录轻度TED的自然史。在一项前瞻性研究中，59名在英国纽卡斯尔联合甲状腺-眼科诊所就诊的患者使用NOSPECS标准每3个月评估一次，中位随访时间为12个月。所有这些患者均被认为不需要手术或免疫抑制治疗，且大多数为轻度TED。大多数患者自发改善（64%），仅13.5%进展至需要免疫抑制治疗。最近，在一项针对65名未经治疗TED患者的回顾性意大利研究中，大多数为轻度，51%自发改善，15%在中位随访40个月后中度或显著恶化。在一项针对在三级中心接受抗甲状腺药物治疗的364名新诊断GD患者的大规模前瞻性系列研究中，20%的患者根据EUGOGO标准在就诊时表现为轻度和非活动性TED。其中，43名患者随访18个月，仅一人进展为中重度形式，而58%的患者完全缓解（图3）。在Marcocci等人的标志性研究中，安慰剂组的观察结果与先前数据一致：35-36%的轻度患者自发改善，36-39%保持不变，26%恶化。这些研究的主要信息是，高达60%的轻度TED患者会自发缓解，但相当比例的患者携带进展或持续性疾病的显著风险。
轻度TED的进展能否预测？
与TED进展相关的主要因素（年龄较大、男性、甲状腺功能障碍、无类固醇预防的放射性碘治疗、吸烟、TSH受体抗体水平）也与轻度TED的进展有关，包括一项超过4000名TED患者的大型回顾性系列研究，但并非所有研究都支持。EUGOGO对348名未经治疗GD患者的研究前瞻性评估了其中一些和其他参数对发展TED的预测价值。在抗甲状腺药物治疗的18个月内，15%的这些患者发展为轻度TED，主要在前12个月内，仅2%发展为中重度TED。四个基线参数（临床活动评分-CAS、TRAb、甲状腺功能亢进症状持续时间和吸烟）被发现对形成预测评分有显著意义，该评分对预测那些不会发展为明显TED的患者比预测那些会发展的患者更好（阳性预测值和阴性预测值分别为0.28（95% CI 0.20-0.37）和0.91（95% CI 0.87-0.94））。
在另一项针对无TED的GD患者的前瞻性对照研究中，TRAb和FT3水平结合基于视觉功能测试结果和眼眶超声的评分显示出识别有发展为明显TED风险患者的高阳性（73%）和阴性（72%）预测值。在Olmsted County患病率研究中，软组织受累的严重程度和复视的存在与TED进展相关，而非吸烟或放射性碘。
在一些研究中，TED患者的硒水平低于无TED患者，支持相对硒不足可能是GD患者临床显著眼眶病的独立风险因素的假设。然而，在一项针对430名新诊断GD患者的研究中，将这些患者随机分配到在低硒区域接受200μg硒或安慰剂治疗24-30个月，TED活动发生或TED免疫抑制治疗需求方面没有差异，但该研究对该结果的统计效能不足。
预测哪些患者将进展为更严重TED形式的困难推动了识别新风险标志物的需求。总胆固醇和LDL胆固醇在TED的GD患者中高于无TED患者，且LDL胆固醇水平升高与TED活动和严重程度相关。虽然一些欧洲和亚洲观察性研究报道了他汀类药物对TED发生的保护作用，但一项亚洲研究表明，这些益处似乎对中重度TED患者更大，且在他汀类药物在GD诊断后一年内启动时效果更佳。然而，目前尚无可测试他汀类药物在GD或轻度TED中疗效的前瞻性RCT。
肠道微生物群已成为自身免疫性甲状腺疾病的新型免疫调节剂，尽管受地理差异影响，但微生物组特征似乎在轻度TED与更严重形式以及无眼眶病的GD之间有所不同。
轻度TED能否预防？
戒烟、快速控制甲状腺功能障碍（优先考虑对TED进展高风险患者使用抗甲状腺药物）以及治疗眼表疾病是对所有TED患者推荐的一般措施，以预防疾病进展。由于高达60%的轻度TED患者会自发缓解，局部和生活方式措施以及密切监测通常被推荐。在欧洲和美国TED专家的调查中，戒烟是对活动性轻度TED最常见的推荐。根据当前建议，无风险因素的轻度TED可在TED专家中心外管理，除非发生进展。
轻度TED最重要的临床试验是什么？
与中重度TED相比，该领域已进行或计划进行的多中心RCT非常少。定义不精确、临床表现异质性和自限性疾病进程使此类研究难以进行。
目前关于轻度TED的RCT主要集中在硒补充剂上。硒给药的原理来自其抗氧化（通过掺入硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶）和免疫调节作用。在一项在欧洲进行的双盲安慰剂对照多中心试验中，包括可能缺硒的地区，活动性、短期轻度TED（<18个月）患者被随机分配接受6个月的硒亚硒酸盐（100μg，每天两次）或己酮可可碱或安慰剂。经过6个月的治疗，与安慰剂相比，硒治疗组在GO–QOL评分、软组织征象（CAS）和眼睑开度方面有所改善，这些改善在停止治疗后额外6个月仍持续。此外，硒组TED恶化的发生率低于安慰剂组（7%对26%，p = 0.01）。硒补充剂对突眼和眼肌功能障碍无显著影响。在墨西哥进行的一项安慰剂对照RCT获得了类似结果，尽管该研究可能存在方法学缺陷。富含硒以及具有抗炎特性的多种抗氧化剂的地中海饮食也可能对轻度TED患者软组织受累和眼睑开度产生有益影响。
一项双盲随机试验比较了轻度TED中眼眶照射与假照射的疗效。然而，该研究中对轻度疾病的定义包括轻度眼外肌运动障碍（主要是上视），伴或不伴轻度/中度眼睑肿胀或≤24毫米的突眼，这不完全符合当前定义。放疗在改善眼肌运动和减少复视严重程度方面有效。重要的是，放射治疗无法预防TED恶化，在照射组和假照射组中分别有14%和16%的患者发生恶化。据我们所知，目前没有关于轻度TED中免疫抑制治疗的RCT。
关于康复措施，各种非侵入性（包括曲安奈德和肉毒杆菌毒素注射）和手术干预（包括眼眶减压术、斜视和眼睑手术）已被证明有效，可改善TED患者的生活质量，无论其严重程度如何。然而，可用数据的解释通常受到RCT数量少、方法异质性和缺乏标准化终点的限制，这些终点包含功能和美学结果。
轻度TED管理的临床实践指南随时间变化了吗？
临床实践指南(CPG)只能总结最佳可用证据，而轻度TED的证据稀缺且质量低/中等。因此，在过去二十年中，关于轻度TED管理的建议没有显著变化，通常推荐密切观察策略结合控制风险因素（表1）。
CPG中提到的唯一针对活动性轻度TED的药理干预是硒补充剂。建议或建议对活动性、近期发病的轻度TED患者使用硒亚硒酸盐，剂量为每天两次100μg（相当于每天两次91.3μg元素硒），持续6个月（表1）。推荐差异反映了迄今为止进行的硒试验质量较低和证据相互矛盾。
最强有力的支持硒给药的证据来自EUGOGO试验，这导致人们相信，对于居住在硒不足地区的患者，这种治疗可改善眼部表现（CAS和眼睑开度）和QoL，并防止TED进展为更严重形式。该试验的主要限制是未评估基线硒水平。当一项在已知硒充足地区（韩国）进行的多中心、随机、开放标签试验未能证明在84名被随机分配接受硒（200μg/天）联合维生素B复合物或仅维生素B复合物6个月的轻中度TED患者中GO–QOL评分有显著改善时，硒治疗的临床相关性因此受到质疑。
在长期、非活动性的轻度TED中，没有证据表明硒有效。
尽管轻度TED传统上被定义为对日常生活影响不足以保证免疫调节或手术干预，但即使是轻微的眼睑退缩、软组织受累、突眼、眼肌功能障碍和眼表疾病也可能对患者的自尊和自我意识产生负面影响。在QoL影响超过风险或疾病进展的选定病例中，"低剂量免疫调节/免疫抑制治疗"（活动性TED）或康复手术（非活动性TED）被推荐/建议，需经充分咨询和共同决策。遗憾的是，所有CPG中都缺少有关"低剂量免疫调节治疗"（包括使用哪种药物、剂量和持续时间）的细节。在系统综述中，有时指出轻度TED可能偶尔作为中重度TED管理。
轻度TED在现实生活中的管理如何？
根据CPG，无风险因素、在甲状腺功能正常化和局部润滑剂后眼部症状改善的轻度TED患者可在TED转诊中心外管理。轻度TED患者占EUGOGO中心转诊的40-50%。2003年的一项研究发现，44%的转诊中心轻度TED患者接受了TED特定治疗（皮质类固醇、放疗或兰瑞肽/奥曲肽），其中5%和17%的患者在活动性和非活动性疾病中进行了手术。更令人担忧的是，常规临床实践中可量化QoL评估的使用率似乎较低（一项调查中为21%），这使得更难证明干预的合理性。
在临床试验数据有限的情况下，医学调查可帮助收集专业人士和患者关于轻度TED管理的见解，并突出重要的区域和专业差异（表2）。观察选定的治疗选择：(i)硒补充剂被24-91%的医生推荐，(ii)口服类固醇被10-30%的医生推荐，(iii)静脉类固醇被5-44%的医生推荐，(iv)眼眶糖皮质激素注射被10-81%的医生推荐，以及(v)teprotumumab被0-10%的医生推荐。免疫抑制药物和靶向治疗在轻度TED中的使用差异很大，尽管其疗效不明确且在推荐适应症之外使用，这凸显了对更多循证策略的需求。
未来研究
确定轻度TED管理中的知识空白为改善科学指导的进一步研究提供了基础。未来研究应侧重于预防轻度TED的发展和进展，以及评估和治疗该疾病。需要澄清硒的使用及其在全球背景下的适用性，以及解决代谢压力源的重要性。需要进一步研究以确认针对GD中TSH受体抗体的新药物的预期益处是否会延伸到TED预防。在资源有限的医疗保健环境中，多学科TED护理不太可能适用于所有轻度TED患者，以及新的基于人工智能的图像捕获技术是否会改变检测和预测不良TED病程的范式。更针对性地治疗普遍存在的眼表疾病，除了解决典型畸形表现外，还可能对患者QoL产生积极影响。最重要的是，未来研究应解决局部或局部治疗是否仍然是比新兴的系统靶向生物疗法更优选的、具有成本效益且安全的选择。
结论
轻度TED是一种异质性疾病。尽管它是TED最常见的形式，但当前推荐疗法的证据水平较弱，导致不同国家和不同专家之间的管理存在显著差异。虽然大多数轻度TED病例会自发缓解，但对剩余相当数量的持续性或进展性疾病患者进行治疗干预可能是合理的，以改善生活质量。在现实生活环境中，对轻度TED使用系统治疗和手术的广泛差异可能反映了这样一种认知，即这些患者中更高比例的人经历了比当前轻度TED定义预期的更显著的功能障碍和QoL下降。未来研究应确定哪些轻度TED患者更能从经验丰富的多学科管理中受益。
作者贡献
M.-C.B.：概念化（共同领导）；撰写初稿（共同领导）；撰写-审阅和编辑（平等）。T.B.：概念化（共同领导）；撰写初稿（共同领导）；撰写-审阅和编辑（平等）。V.L.：撰写初稿（平等）；撰写-审阅和编辑（平等）。P.P.：概念化（支持）；撰写初稿（平等）；撰写-审阅和编辑（平等）。
作者披露声明
M.-C.B.：EUGOGO执行委员会成员，Amgen的演讲费和咨询委员会荣誉费。T.B.：EUGOGO成员；Amgen、Argenx、Berlin-Chemie、Lundbeck和Merck的演讲费和/或咨询委员会荣誉费。V.L.：EUGOGO执行委员会成员；Amgen、Argenx、Roche和Viridian的演讲费和/或咨询委员会荣誉费，Amgen、Argenx、Sling、Lassen和Viridian的机构支持。P.P.：EUGOGO成员。
资金信息
无资金来源声明。
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