路易体痴呆（DLB）被认为是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型，其特征是认知、神经精神和运动症状的结合。本文旨在讨论当前DLB管理策略以及针对疾病病理生理学的新型疾病修饰疗法的未来方向。由于缺乏有效的疾病修饰疗法，目前DLB的临床管理主要依赖于针对特定症状领域的治疗。胆碱酯酶抑制剂是治疗DLB认知衰退的一线药物，而运动症状的治疗则因患者对多巴胺能疗法反应不佳且可能加重神经精神症状而面临挑战。尽管有初步证据表明一些药理和非药理疗法可能对特定症状领域有效，但进一步的研究仍需验证其疗效。DLB治疗的一个关键挑战是对疾病病理生理学的理解尚不完整，这限制了疾病修饰疗法的开发。本文讨论了DLB神经病理学的多面性，从路易小体病理到线粒体功能障碍，并介绍了针对这些病理特征的在研疗法。特别是，我们强调了抗体疗法在减轻蛋白质聚集中的作用、增强细胞能量生成的化合物以及自噬增强剂作为潜在的治疗方向。此外，我们认为未来的最佳疾病修饰策略应集中在更全面地治疗DLB神经病理学，并以更完整的病理变化机制为基础。
背景
路易体痴呆（DLB）是一种重要的晚发性神经退行性痴呆病因。其神经病理学特征是α-突触核蛋白在大脑中积累形成球形神经元内沉积物，称为路易小体。DLB属于路易体疾病的范畴，还包括帕金森病（PD）和帕金森病痴呆（PDD）。DLB和PDD在病理病因和治疗角度上存在重叠，临床上通常根据认知症状出现的时间来区分这两种综合征：PDD是在已有PD的基础上发生的神经认知障碍，而DLB则表现为认知障碍与帕金森症状同时或随后出现。本文主要聚焦于DLB，但也包括对两种综合征的共同病因或治疗视角的讨论。这种综合方法符合最近尝试将PD和DLB纳入统一生物框架的努力。
尽管临床估计可能低估了DLB的患病率，但神经病理学研究通常估计DLB约占所有痴呆病例的15–20%。近期使用突触核蛋白扩增检测（SAA）的数据表明，在记忆门诊的认知障碍患者中，多达23%的患者存在异常α-突触核蛋白，这与神经病理学对DLB患病率的估计一致。
主体内容
DLB的诊断
国际共识诊断标准主要通过临床方法诊断DLB，并考虑四个核心临床特征，这些特征强烈支持DLB的诊断，同时还有一系列辅助临床特征可以增加诊断的可能性，尽管它们本身并不如核心特征特异性强。随着诊断标准的逐步发展，生物标志物的纳入逐渐清晰，最新版本的标准包括指示性（强烈支持DLB诊断）和支持性（有助于DLB诊断但特异性较低）生物标志物。
尽管诊断标准不断完善，也出台了前驱DLB的研究标准，但在临床实践中，DLB的诊断仍然存在显著不足。尽管如此，共识诊断工具包的实施已被证明可以提高DLB的诊断率，但DLB的实际诊断率与预期患病率之间仍存在显著差距。因此，迫切需要开发能够测量DLB潜在病理的诊断生物标志物，以提高临床对DLB的认识。
SAA代表了诊断突触核蛋白病的潜在范式转变。SAA可以通过体液识别α-突触核蛋白病理，基于疾病相关α-突触核蛋白诱导天然蛋白大量错误折叠和聚集的能力，使其可通过荧光染料（如硫黄素）检测。通过SAA检测体液中的疾病相关α-突触核蛋白病理，可以在活体中检测神经病理学变化，克服仅依靠神经病理学评估确认脑部α-突触核蛋白病的显著限制。此外，SAA提供了一个比DaT扫描或MIBG成像更直接的关键病理——异常突触核蛋白的诊断生物标志物，后者是间接反映突触核蛋白病神经退行性影响的生物标志物，可能受到其他病理过程的影响。值得注意的是，近期使用SAA的数据表明，高达23%的记忆门诊认知障碍患者存在异常α-突触核蛋白，这与神经病理学对DLB患病率的估计（约15–20%的所有痴呆病例）一致。
尽管SAA在检测α-突触核蛋白病方面的有效性以及α-突触核蛋白病理在DLB中的核心作用，促使了基于生物学框架定义路易体疾病的发展，这些框架主要基于SAA显示种子能力的α-突触核蛋白。然而，即使这些框架通常将DLB归入以PD为中心的更大身份，SAA识别不同疾病状态的能力取决于种子能力的α-突触核蛋白病理相对特定于原发性路易体疾病；但路易体病理也是其他病症的常见特征，特别是在阿尔茨海默病中，超过50%的病例会出现这种情况。我们在儿科溶酶体贮积症病例的死后组织研究中发现了种子能力的α-突触核蛋白病理，尽管这些病症是由脂质而非蛋白质的积累引起的。此外，最近一项大型临床诊断DLB病例（n = 191）的研究发现，CSF α-突触核蛋白SAA在28.3%的样本中未显现。显然，还需要进一步工作来澄清这些发现的意义，无论是由于分析角度的敏感性丧失，还是由于SAA检测脑α-突触核蛋白病时对低丰度或局部脑区的内在敏感性问题。临床误诊在DLB队列中是另一种可能性，也许SAA对表现出明显帕金森症状、REM睡眠症状和更严重嗅觉减退的DLB亚组更为敏感。因此，虽然SAA将来可能成为DLB诊断的重要工具，但仍需进一步验证，特别是针对神经病理学确诊的队列，实际上它的使用可能会与现有的临床评估工具包和支持性生物标志物结合使用。
DLB的管理
DLB管理的证据基础已在其他地方详细讨论过。DLB管理主要是对症治疗，部分原因是目前缺乏疾病修饰疗法。DLB的药物治疗通常主要集中在使用乙酰胆碱酯酶抑制剂管理认知和神经精神特征，如多奈哌齐、利伐斯明和加兰他敏。这类药物的作用机制在于改善DLB患者的胆碱能缺陷，这被认为是由DLB患者大脑中的主要胆碱能核团（如梅纳特基底核和脚桥核）的变性导致的。乙酰胆碱酯酶抑制剂已被证明在改善DLB患者的认知功能和减少幻觉严重程度方面有显著但适度的益处；这些效果可能是持续的，并与生存率增加相关。
NMDA受体拮抗剂美金刚也被用于DLB的试验。普遍认为，美金刚在DLB中的作用机制是基于减轻由谷氨酸能神经传递异常导致的兴奋毒性状态。还有其他次要作用机制被提出，例如胆碱能和多巴胺能调节，以及突触NMDA作用，但这些如何转化为临床意义上的症状影响仍不清楚。美金刚已被证明耐受性良好，但对认知和行为仅有适度影响，其疗效的证据混合。
神经精神特征，包括视觉幻觉、冷漠和妄想，在DLB中尤为突出，相比其他神经退行性疾病，其对患者的生活质量和护理者负担有特别显著的影响。神经精神特征的管理通常针对并权衡不良事件的风险；抗精神病药物可能在DLB患者中引发严重甚至致命的反应，因此通常仅谨慎使用并作为二线治疗。喹硫平常因其副作用最少而被使用，但其疗效证据不足。氯氮平在PD精神病中有证据基础，但尚未在DLB中进行试验，且可能在老年虚弱患者中带来不可接受的副作用。重要的是要强调，某些抗精神病药物在DLB患者中通常应避免使用，如利培酮、奥氮平和阿立哌唑，因为它们可能导致病情恶化，包括增加帕金森症状。阿立哌唑可能有助于神经精神症状，但其证据基于病例系列，同时也带来了与其他DLB抗精神病药物相似的伴随风险。
匹马万辛是一种血清素反向激动剂，已被证明在治疗幻觉、妄想和偏执方面比喹硫平更有效且耐受性更好，但除美国外并未广泛可用。苯二氮卓类药物在DLB管理中最好避免使用，因为它们会加剧功能衰退，尽管有时使用氯硝西泮来管理显著的REM睡眠行为症状。褪黑激素通常被推荐为第一线治疗REM睡眠行为症状，因其副作用较少，但目前尚无试验证据支持其在DLB中的疗效。
白天嗜睡在DLB中很常见。首先提倡良好的睡眠卫生。小规模研究已试用过心理刺激药物如阿莫达非尼，可能有所帮助，但有潜在副作用，还需更多研究来推荐使用。其他问题，如睡眠呼吸暂停，可能对持续气道正压通气治疗有反应，应由专业睡眠服务机构进行评估。
尽管抗抑郁药在DLB的临床管理中有所使用，但很少有研究调查其疗效。现有证据来自系统综述，表明选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）西酞普兰可能导致神经精神特征恶化，而另一种SSRI，帕罗西汀，在病例研究中显示出一些益处。然而，鉴于帕罗西汀具有显著的抗胆碱能活性，在DLB中使用时应谨慎。
DLB运动症状的管理可能具有挑战性，主要是因为DLB患者对多巴胺能疗法的反应不如PD病例一致且有效，同时存在加重神经精神特征（尤其是幻觉）的风险。因此，当使用多巴胺能疗法时，应采用最低有效剂量，并仔细监测患者的神经精神症状恶化情况。左旋多巴单药治疗通常优于多巴胺激动剂，因为多巴胺激动剂可能加重DLB的神经精神特征。最近，抗惊厥药佐尼沙胺被推荐作为DLB的辅助治疗。该药物具有复杂的药效动力学，包括多巴胺激动作用，在双盲随机对照试验中已证明可改善DLB的帕金森症状而不会显著加重神经精神特征。
自主神经功能障碍，包括但不限于直立性低血压、尿急、便秘等，对DLB患者的生活质量有重大影响。不幸的是，在这一关键症状领域，DLB的研究和治疗试验很少，管理这些症状的证据通常来源于PD的研究；这部分内容超出了本综述的范围，但我们希望读者关注其他综述和指南，以获取如何管理DLB自主神经症状的建议。
过去十年见证了越来越多研究评估非药物干预在DLB中的疗效。尽管仍在收集关于这些干预措施疗效的证据，但迄今为止大多数试验都在PDD个体中进行，其中认知康复和物理治疗分别导致认知和运动症状的改善。DLB的研究虽然经常报告益处，但样本量通常较小且质量较低，这使得难以做出具体的非药物建议。
电药理学被倡导为另一潜在治疗途径。开放标签试验结果表明经颅直流电刺激（tDCS）在注意和视知觉功能方面的改善，以及一项小规模病例研究（n = 6）表明经颅磁刺激可能缓解抑郁。然而，两项针对DLB和PDD患者的经颅直流电刺激随机假对照试验并未显示出认知或幻觉方面的显著改善。电休克疗法可能有助于DLB中的抑郁和精神病症状，尽管数据限于病例系列。深度脑刺激胆碱能核团已在DLB中进行评估，未显示出认知指标的一致改善，但5/5名患者中有3人神经精神症状减轻。然而，仍需进一步工作来评估这种方法。
总体而言，DLB对症治疗的证据基础是零散的，最强有力的证据支持胆碱酯酶抑制剂，其他药物和非药物方法的证据水平逐渐降低。然而，这种相对缺乏证据不应妨碍对DLB症状的治疗重点；整体护理方法，如Diamond-Lewy管理工具包，似乎对患者和护理者的全球结局以及减轻护理者负担和抑郁有显著益处。然而，至关重要的是，未来迫切需要开发能够修改潜在疾病过程的药物，从而改变疾病进程和轨迹。在下一部分，我们将讨论DLB的病理生理学，并扩展理解疾病病因如何促进疾病修饰疗法的新时代。
DLB的病理生理学：α-突触核蛋白
DLB的根本原因尚不清楚；然而，α-突触核蛋白的积累被认为起着核心作用。α-突触核蛋白在路易体疾病中的作用体现在其基因SNCA的复制/倍增与常染色体显性PD相关，SNCA变异增加了散发性和家族性PD的风险，抑制α-突触核蛋白转录的药物与PD风险降低相关，α-突触核蛋白是路易体的主要成分。路易体是免疫反应性的大球形沉积物，是DLB相关的特征性神经病理学特征。广泛的路易体病理对于DLB的神经病理学诊断是必要的，这也支撑了其在疾病发病机制中起中心作用的假设。
尽管DLB研究中对路易体的关注较多，但即使在细胞损失显著的区域，如黑质，路易体的数量与神经元损失或表型严重程度之间也没有明显的关联。此外，我们之前报道过在没有路易体病理的丘脑区域观察到神经元损失，而邻近有路易体的区域神经元群体却得以保存，其他人也报道过没有路易体的神经元中存在神经元损失和/或分子改变，这表明表现路易体病理的区域与神经元损失区域之间的关系较差。最初由Braak及其同事制定的路易体病理分期方案假设新皮层路易体会与临床痴呆相关；然而，这项工作是在没有临床数据的情况下进行的，后续研究表明许多PD病例具有新皮层路易体病理但没有临床痴呆的证据，反之亦然。综合来看，尽管路易体仍被视为DLB及其他路易体疾病的核心驱动因素，几乎没有神经病理学或分子证据支持其与神经元损失或表型严重程度的关联。
需要注意的是，路易体与有意义的临床或神经病理变量之间的关联性差并不排除α-突触核蛋白可能是DLB的中心驱动因素。有人认为，一组定义不清的多聚体，通常称为“寡聚体”，可能在高阶α-突触核蛋白聚集之前形成，可能是DLB及相关路易体疾病中的主要毒性因子。新技术，如α-突触核蛋白接近连接测定法，已被用于检测寡聚态α-突触核蛋白，通常识别出标准α-突触核蛋白免疫组织化学无法观察到的病理。有限的证据表明，α-突触核蛋白寡聚体可能是DLB认知功能障碍的更好相关因素，但这是一个研究不足的领域，需要进一步研究以更好地表征和定义寡聚体，并评估其在DLB中的作用。
α-突触核蛋白经过广泛的翻译后修饰，包括磷酸化和截短，在DLB中，磷酸化在丝氨酸129位点（pS129）上的α-突触核蛋白丰度显著增加。pS129的确切作用尚不清楚，研究范围从展示其在调节神经元突触前末端兴奋/抑制中的生理作用到通过抑制聚集起到保护作用。除了pS129之外，还描述了许多其他α-突触核蛋白的翻译后修饰，其中一些似乎在体外调节α-突触核蛋白聚集，但其在DLB个体中的发生情况以及在疾病中的作用尚不清楚。
全基因组关联研究表明，SNCA变异与DLB风险相关，总体上显示出与PD（GBA1和TMEM175）和阿尔茨海默病风险基因（APOE和BIN1）的重叠。这种与阿尔茨海默病和PD的重叠很好地对应于DLB的神经病理学特征，其中显著水平的共存阿尔茨海默病型病理是一个常见观察。DLB病例中阿尔茨海默病型病理的水平差异很大，通常基于阿尔茨海默病神经病理学报告的共识标准处于中间阶段；然而，多达30%的DLB病例具有高水平的阿尔茨海默病型神经病理变化，足以达到阿尔茨海默病的神经病理学诊断标准。DLB中阿尔茨海默病型病理的存在与更健忘的认知特征、更快的疾病进展和更高的死亡率相关，表明它不是一种附带现象，而是表型严重程度的关键贡献因素。
总之，尽管路易体在DLB中被赋予重要作用，但很少有证据表明它们与神经退行和损害相关，这可能是引起临床表现和进展的基础，也许暗示寡聚体或其他α-突触核蛋白构象可能在驱动DLB中发挥更核心作用。然而，有明确证据表明，阿尔茨海默病型病理是DLB的常见特征，与其加速衰退和早期死亡相关。
DLB的病理生理学：超越蛋白病
尽管α-突触核蛋白在DLB中的作用受到了相当大的关注，但DLB中还发生了许多其他病理变化，可能对患者的症状有贡献。细胞有许多机制来防止错误折叠蛋白（如α-突触核蛋白）的积累，包括通过泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体系统降解。然而，当这些过程无法控制错误折叠蛋白的积累时，错误折叠蛋白会通过微管网络运输到核周微管组织中心（MOC），并形成一个名为凝聚体的核周结构，以帮助通过MOC中存在的伴侣蛋白和蛋白酶容纳和降解错误折叠蛋白。一个关键的未解决问题是，为什么这些多重防御机制在路易体疾病中失效，这是否表明比单独的α-突触核蛋白错误折叠更为显著和广泛的细胞损伤。
线粒体功能障碍长期以来一直与路易体疾病有关，主要基于PD文献中提供的证据，表明线粒体基因（特别是涉及线粒体自噬的基因）中的致病变异是家族性PD的基础。专门针对DLB的线粒体功能障碍的研究文献较少，但转录组学研究表明，DLB患者死后脑组织中存在线粒体功能障碍和氧化应激。此外，我们和其他人报告称，在DLB患者的梅纳特基底核和黑质神经元中，线粒体呼吸链复合体I的表达减少。一个关键问题是线粒体功能障碍是DLB的促成因素还是其他损伤的结果，例如α-突触核蛋白病。我们之前报告称，老年原发性线粒体疾病患者的脑中路易体病理较为常见，表明线粒体功能障碍和年龄易导致路易体病理的发展。然而，我们之前对原发性线粒体疾病患者进行的神经病理学观察表明，那些在DLB中对神经退行和路易体病理具有抵抗力的区域（如小脑和初级视觉皮层）表现出显著脆弱性，或许反对DLB具有原发性线粒体病因。据报道，寡聚态α-突触核蛋白在体外会损害复合体I依赖的呼吸作用和改变线粒体膜通透性，表明α-突触核蛋白病理直接损害线粒体功能。总的来说，线粒体功能障碍与DLB相关，但目前尚不清楚它是原因还是原发疾病过程的结果。然而，线粒体功能障碍与路易体疾病更广泛的相关性表明，这一方向值得进一步探索。
炎症也被报道发生在DLB中，主要是基于模型系统的观察。患者来源的血浆研究表明，DLB（尤其是早期病例）中炎性细胞因子增加，但外周血浆是否是脑部变化的代理仍有争议，DLB脑组织的尸检评估通常不显示炎症证据。人们很容易推测，DLB可能以早期炎症反应为特征，随后随着时间推移消退，也许是因为感染引发了疾病发作。先前的研究确定，α-突触核蛋白具有抗菌特性，并在脑部感染条件下显著上调，这可能解释了DLB中早期炎症随时间推移消退的机制。因此，炎症仍然是一个热门研究领域，并且经常被提出来作为DLB的治疗靶点。
自噬-溶酶体通路也被牵涉到更广泛的路易体疾病中，主要是因为编码参与该通路的蛋白质的多个基因与PD和DLB的风险相关。DLB病例在血浆中表现出自噬标记物的改变，并在DLB神经元中观察到自噬体和线粒体自噬的积累，这与DLB中自噬功能缺陷一致。表征路易体超微结构的研究报告它们含有看似受损的细胞器，结合路易体对调控错折叠蛋白封装的标记物呈现免疫反应性，即凝聚体，这与通过自噬清除货物能力缺陷而将废物隔离到路易体中的反应一致。许多DLB风险基因具体参与了一类称为鞘脂的脂质的分解代谢，最著名的便是编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶的GBA1。尽管大多数这些风险基因都是在PD中发现的，可能由于样本数量增加提高了研究效能，但GBA1编码的葡萄糖脑苷脂酶是DLB的最强风险因素之一。最近开始了一项针对葡萄糖脑苷脂酶的II期临床试验，使用粘液溶解剂安溴索。鉴于一系列其他鞘脂分解酶在更广泛的路易体疾病中被牵连，包括SMPD1、GALC和ARSA，未来的研究可能希望确定靶向其蛋白质产物或激活许多这些酶的前皂苷是否是DLB的有效治疗策略。
结论
DLB的临床管理目前围绕着靶向特定症状领域以改善患者和护理者的生活质量。这些干预措施效果适中，但迫切需要疾病修饰药物来治疗根本原因并更全面地缓解症状。开发疾病修饰药物的一个关键障碍是对DLB病因的了解不足，以及由此延伸出的适当衰减方法。目前正在探索多种疗法，以分别改善蛋白病、线粒体功能障碍或自噬缺陷。然而，对DLB脑中观察到的全谱病理变化基础病理过程的更全面理解，可能会通过全面治疗疾病而不是孤立治疗一两个表现，迎来更有效疗法的发展。
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