在经历了数十年的挫折与失败后，阿尔茨海默病（AD）药物研发领域正逐步超越抗淀粉样蛋白药物。随着研究药物管线的扩展、治疗靶点的多样化以及创纪录数量的活跃临床试验，一种审慎但不断增长的乐观情绪正在蔓延。
《2025年阿尔茨海默病药物开发管线》报告显示，目前有138种新药正在182项临床试验中接受评估——比2024年增加了9%。该年度报告由杰弗里·L·卡明斯（Jeffrey L. Cummings）博士及其同事于2016年发起，今年的报告指出，这些临床试验在全球超过4500个地点进行，涉及超过5万名参与者。
“我们有充分的理由保持乐观。不仅是临床试验数量的增加，还有正在研究的靶向疗法。”内华达大学拉斯维加斯分校柯克·克科里安医学院脑健康系的卡明斯在一份声明中表示。
阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）博士也表示赞同。
“当前的情况非常令人瞩目。我们首次拥有了市场上可改变疾病的药物，这简直不可思议。我认为，与仅仅5年前相比，正在开发中的药物组合已经发生了巨大的变化。”菲利特在接受《Medscape医学新闻》采访时说道。
剑桥大学认知神经学教授詹姆斯·罗伊（James Rowe）对最新报告同样印象深刻。
“让我感到震撼的不仅是新药的数量，而是它们作用靶点的多样性，这为我们提供了多条通往目标的路径。”罗伊在关于该报告的媒体发布会上评论道。
下一个重大突破？
今年预计有12项三期试验将报告结果。在与《Medscape医学新闻》的一次访谈中，卡明斯提到，“其中最有趣且可能最具影响力的读数之一”涉及两项针对轻度认知障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病痴呆患者的GLP-1受体拮抗剂司美鲁肽（semaglutide）的试验（evoke和evoke+）。
“司美鲁肽是一种已获批用于糖尿病和肥胖症的药物，并且在流行病学和实验室研究中支持其在阿尔茨海默病中的测试。更重要的是，这是一种口服药物，如果我们能有一种口服替代疗法，那将是非常棒的。”卡明斯说。
卡明斯还表示，备受期待的另一种药物是沙诺美林（xanomeline）与托西品（trospium）的组合疗法，后者已被批准用于治疗成人精神分裂症，而正在测试其对阿尔茨海默病精神病症状的效果。
“目前尚无批准用于阿尔茨海默病精神病症状的治疗方法，因此这一结果将特别值得关注。”他指出。
卡明斯还提到了百健（Biogen）公司开发的BIIB080，这是一种针对tau蛋白的反义寡核苷酸，被认为是早期阿尔茨海默病的一种很有前景的化合物。该疗法在今年4月获得了FDA的快速通道资格。
在早期测试中，BIIB080减少了脑脊液中的可溶性tau蛋白，降低了大脑中的聚集tau病理，并在探索性临床结果中显示出有利趋势。预计将在2026年获得BIIB080的新数据。
人们对[trontinemab（罗氏）](
“这种所谓的脑穿梭技术令人兴奋，因为他们找到了一种方法，可以让更多的抗体穿过血脑屏障进入大脑并与靶点结合。这项技术还可以用来将其他药物送入大脑。”卡明斯说。
全景概览
目前共有48项三期试验评估了31种药物；86项二期试验评估了75种药物；48项一期试验评估了45种药物。在182项试验中，有16项是先前试验中药物的长期扩展研究。
自2024年初以来，共有56项新试验进入了各阶段的研发管线，其中包括10项新的三期试验。预计2025年将有12种治疗药物完成三期试验，另有29种药物完成二期试验。
疾病靶向疗法（DTTs）继续主导阿尔茨海默病药物研发管线。生物DTTs占管线的30%，小分子DTTs占43%。
旨在增强认知功能的药物占管线的14%，而旨在缓解阿尔茨海默病神经精神症状的药物占11%。重新利用的药物占管线药物的33%。此外，生物标志物是27%活跃试验的主要结果。
超越淀粉样蛋白：新靶点
抗淀粉样蛋白药物lecanemab和donanemab成为首批针对阿尔茨海默病的疾病靶向药物，代表了“我们在理解和治疗阿尔茨海默病方面迈出的巨大飞跃”，英国阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer’s Research UK）研究主任希奥娜·斯凯尔斯（Sheona Scales）博士告诉参加新闻发布会的记者。
斯凯尔斯指出，正在进行的抗淀粉样蛋白研究的一个关键重点是寻找增加大脑暴露并减少这些药物副作用的方法。
除了抗淀粉样蛋白之外，最新的管线报告不仅显示了数量的增长，还显示了正在研究的药物种类的生物多样性增加。
“研究表明，阿尔茨海默病的发生和发展远比我们想象的复杂，这超出了淀粉样蛋白的范围。当前的治疗管线拥有比以往更多样化的靶点。”斯凯尔斯说。
与2024年类似，今年只有18%的管线药物靶向淀粉样蛋白相关的病理生理机制，而11%靶向tau相关过程。
“特别是神经炎症，是一个高度活跃的治疗开发领域。”牛津药物发现研究所临时首席科学官艾玛·米德（Emma Mead）博士告诉媒体。
“神经炎症是大脑对损伤、感染或疾病的反应，研究表明，在神经退行性疾病中，大脑的免疫细胞——小胶质细胞变得失调，这导致了与阿尔茨海默病相关的损害。”米德解释道。
在管线中有30种药物（22%）靶向神经递质受体，24种药物（17%）针对神经炎症/免疫过程，6%针对突触可塑性/神经保护。
联合疗法与预防
鉴于阿尔茨海默病的复杂性，显然针对单一途径可能不足以实现有效治疗。为了最大化治疗效果，针对多种互补病理机制的联合疗法将是必要的。
2025年阿尔茨海默病药物管线包括20项联合疗法试验，占所有当前试验的11%。其中十项试验靶向炎症和淀粉样蛋白的多个方面。
例如，两项试验正在测试达沙替尼（dasatinib）与槲皮素（quercetin）的组合，作为一种用于痴呆的衰老细胞清除疗法。衰老细胞随着年龄的增长而积累，并被认为会导致与年龄相关的疾病，如痴呆。
六项试验正在评估右美沙芬（dextromethorphan）与CYP2D6抑制剂的组合，以减少痴呆相关的激越症状。
四项试验正在评估沙诺美林（xanomeline）与托西品（trospium）的组合。
“由于阿尔茨海默病非常复杂，不同的病理机制在疾病过程中会在不同时间发展，因此未来患者可能会根据其疾病阶段，被提供针对不同机制通路的具体治疗方案。”米德说。
罗伊表示，最新管线报告中最引人注目的发现之一是晚期预防试验的显著增加。这些阿尔茨海默病预防试验旨在症状出现之前进行干预——针对因遗传、生物标志物或早期病理变化而处于高风险的人群，以延迟甚至预防临床发作。
“不仅治疗，还要预防的愿望开始在数据中显现，这非常令人兴奋。”他在简报会上说道。
重新利用现有药物？
大约三分之一的正在研究的药物是重新利用的药物——最初为其他疾病批准的药物——这可能为患者提供更快的获取途径。其中包括用于治疗糖尿病和肥胖症的GLP-1受体激动剂（RAs）。
除了司美鲁肽，另一种GLP-1 RA药物利拉鲁肽（liraglutide）在[二期b ELAD](
降压药——包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）——也在研究其潜在的神经保护作用。
一项关于ARB坎地沙坦（candesartan）的[随机试验](
此外，低剂量配方的[抗癫痫药左乙拉西坦](
[研究还暗示](
更接近治愈？
报告作者指出，2025年阿尔茨海默病药物开发管线中也体现了“试验创新”，血浆生物标志物在阿尔茨海默病诊断中发挥了更大的作用。
最近的研究表明，血浆p-tau 217的测量值在诊断准确性上等同于阿尔茨海默病病理的脑脊液生物标志物。今年进入管线的几项试验正在使用血浆p-tau 217来确认阿尔茨海默病诊断，并作为临床试验参与的资格标准。
在一项试验中，资格基于Aβ 42/40加上p-tau 217/非磷酸化tau 217的比率；另一项试验则使用“血液生物标志物”或过去CSF或PET中显示的Aβ异常作为资格标准。
微管结合区tau243的脑脊液水平已被证明与tau PET成像检测到的不可溶性tau相关，并被用作抗tau抗体试验的主要结果指标。
“使用生物标志物确定资格并作为临床试验的结果，显示了生物标志物在阿尔茨海默病药物开发中日益重要的作用。”卡明斯及其同事写道。
总结时，他们表示，2025年阿尔茨海默病药物管线报告展示了“强劲”的势头，正在识别新的阿尔茨海默病治疗疗法。
“看到正在进行的广泛科学研究，我对找到阿尔茨海默病的治愈方法充满希望，我们比以往任何时候都更接近目标。”卡明斯在新闻发布会上表示。
本研究的资金由阿尔茨海默病协会、阿尔茨海默病药物发现基金会、国家老龄化研究所和国家普通医学科学研究所提供资助。
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