加州大学洛杉矶分校健康研究中心（UCLA Health）的研究人员揭示了脑血管炎症如何加剧血管性痴呆（VaD）的损害。他们的研究表明，利用一种正在针对牛皮癣进行临床试验的再利用药物，可以促进血管性痴呆小鼠模型中的脑修复和功能恢复。
这项研究由大卫·格芬医学院神经学教授兼主席S. Thomas Carmichael博士领导，结合新开发的小鼠模型和人类数据，识别出在两种物种中保守的失调细胞间通路。结果指出了一个关键信号通路，这可能指向首个有效的血管性痴呆治疗方法。
高级作者Carmichael及其同事在《细胞》杂志上发表了这项研究，论文标题为“解构局灶性缺血性血管性痴呆的细胞间相互作用组以用于治疗应用”。在论文中，研究团队表示：“这项研究揭示了细胞间信号靶点，并为开发创新疗法奠定了基础。”
血管性痴呆是继阿尔茨海默病（AD）之后的第二大痴呆原因，占所有痴呆病例的约25%。作者写道，血管性痴呆也常与阿尔茨海默病共同发生，84%的老年个体表现出血管性痴呆的形态学特征以及阿尔茨海默病理学特征，这表明这两种疾病之间可能存在叠加或协同作用。然而，作者指出，“尽管其高发率对全球健康产生深远影响，但血管性痴呆的基本机制仍知之甚少。”
研究团队补充道，目前尚无直接治疗血管性痴呆的方法，现有的症状治疗包括胆碱酯酶抑制剂和美金刚，效果有限且不针对潜在的血管病理学。“这些知识空白凸显了迫切需要全面研究来识别治疗靶点，并验证其在动物模型中的可转化性，这些模型能够准确复制人类血管性痴呆的多种病因。”他们说道。
一个关键问题是，脑损伤会从初始区域扩展并逐渐扩大。研究人员表示：“推进血管性痴呆研究的一个主要障碍是对神经血管单元（NVU）内特定细胞类型的反应缺乏完整理解——这是一种多种细胞类型动态互动的结果。”在其报告的研究中，团队试图识别脑部这些扩展区域中发生了什么。为此，他们识别了与痴呆病变相邻的脑细胞之间交流的所有分子，并比较哪些分子在疾病状态下异常上调或下调。
为了实现这一研究，团队开发了一种血管性痴呆小鼠模型，该模型再现了人类疾病最常见的局灶性白质（WM）缺血性病变。“这种小鼠模型为研究白质特异性病理及其在血管性痴呆中的进展提供了一个有价值的工具，弥合了动物模型与人类疾病之间的关键差距，”研究人员评论道。通过结合血管性痴呆实验室模型和人类脑研究数据，加州大学洛杉矶分校团队能够精确识别血管性痴呆中的“相互作用组”——即所有在风险细胞中信号传递或相互作用的分子。
Carmichael表示：“我们推断，在疾病扩展的脑区中，细胞将失去彼此之间的正常信号传递。换句话说，在血管性痴呆中，细胞间的相互作用以毒性方式受到干扰。我们着手识别这些细胞间的相互作用或血管性痴呆中的‘相互作用组’。”
一个分子系统显得尤为重要。该系统在血管细胞和邻近的小胶质细胞（脑部炎症细胞）之间进行通信。在血管性痴呆中，CD39酶和腺苷A3受体（A3AR）在这两种细胞类型中同时被下调，这是由衰老和血管缺血性病变协同作用的结果。由于血管性痴呆是一种与年龄相关的疾病，这种双重发现——疾病和衰老引起的下调——显示出可能的重要作用。CD39通过多个步骤生成腺苷，腺苷与A3AR结合并调节炎症，从而降低其部分有害效应。
为了测试CD39/A3AR系统作为治疗血管性痴呆的潜在药物靶点，研究小组利用了一种正在进行牛皮癣临床试验的药物。“为了研究增加受影响的CD39-A3AR信号是否有利于血管性痴呆恢复，我们在诱导血管性痴呆后急性或延迟给予piclidenoson（一种A3AR特异性激动剂），”团队解释道。当将其用于小鼠模型时，该药物促进了脑组织修复，并恢复了记忆和步态功能。
第一作者、加州大学洛杉矶分校健康中心博士后学者田敏博士表示：“最令人兴奋的发现是，即使延迟干预仍然有效。这一点至关重要，因为血管性痴呆通常是在晚期才被诊断出来。通过针对血管和脑细胞之间的串扰，我们正在解决损害的根本原因，而不仅仅是掩盖症状。”正如作者所指出的，“这似乎是唯一已知的在如此延迟治疗中减少病变进展或增强组织修复的药物……在此之前，没有任何药理策略被证明能够促进血管性痴呆脑组织的修复；这些发现为治疗开发开辟了一条有希望的途径。”
尽管结果令人鼓舞，但在开始人体试验之前还需要进一步研究。团队目前正在优化剂量，并探索生物标志物以追踪治疗效果。
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