研究人员发现了一种小分子化合物，能够改变细胞处理能量的方式，使暴露在长期高脂高糖饮食下的小鼠产生显著的代谢效果。图片来源：Stock
研究人员发现了一种小分子化合物，似乎可以抵消长期西式饮食对小鼠造成的体重增加和代谢损伤。
由德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心研究人员开发的一种药物候选物，使小鼠即使在长期接触富含糖分、高脂肪的西式饮食后也不会变得肥胖。该治疗还保护动物免受与不良饮食相关的肝脏损伤，包括脂肪堆积和肿瘤形成。
这项工作指向了一个意想不到的靶点：线粒体内的镁运动，线粒体是细胞中产生能量的结构。
"当我们给小鼠短期使用这种药物时，它们开始减重。它们都变得苗条了，"乔·R.和特蕾莎·洛扎诺·隆戈医学院的医学教授马德什·穆尼什瓦米博士说。
这项发现发表在《细胞报告》上。作为UT健康圣安东尼奥线粒体医学中心主任的穆尼什瓦米是该研究的资深作者。研究还包括来自宾夕法尼亚大学和康奈尔大学的科学家。
为什么镁成为研究焦点
镁对生命至关重要。它有助于调节血糖和血压，支持骨骼健康，并参与维持细胞运行的许多化学反应。它也是体内第四丰富的阳离子，仅次于钙、钾和钠。
但研究表明，在线粒体内，过多的镁可能不像燃料，而更像是一种刹车。当镁通过由MRS2基因控制的通道进入线粒体时，它会减缓细胞高效燃烧糖和脂肪的能力。
线粒体是细胞内专门的结构，可将营养物质转化为可用能量。通常被称为细胞的"发电厂"，它们产生ATP，这是为许多细胞过程提供能量的分子。图片来源：Shutterstock
"它就像踩了刹车，只是减慢了速度，"穆尼什瓦米实验室的博士生、共同第一作者特拉维斯·R·马达里斯说。
为了验证这一想法，研究人员在小鼠中移除了MRS2基因，并让它们食用西式饮食长达52周。正常小鼠体重增加并出现代谢疾病的迹象。即使进食量相似、饮水量相似、活动量与其他动物相当，缺乏MRS2的小鼠仍然保持苗条。
它们的新陈代谢也显得更加活跃。小鼠能够更好地利用糖和脂肪作为能量，它们的白色脂肪开始显示出"褐变"迹象，向更耗能的脂肪类型转变。
研究人员发现，镁就像对能量生产踩刹车。图片来源：Shutterstock
超越体重的保护作用
肝脏结果尤其引人注目。在典型小鼠中，西式饮食导致脂肪肝变化、纤维化、肝脏增大和频繁的肝脏肿瘤。这些问题在缺乏MRS2的小鼠中基本不存在。
它们的肝脏和脂肪组织没有脂肪肝疾病的证据，这是一种与肥胖、2型糖尿病和不良饮食密切相关的疾病。这些动物还保持了更健康的血糖水平，并避免了几种饮食诱导的代谢综合征的迹象。
研究人员发现，减少镁进入线粒体改变了细胞处理柠檬酸盐的方式，柠檬酸盐是一种用于制造脂肪的分子。随着线粒体镁减少，较少的柠檬酸盐似乎离开线粒体用于脂肪生产。这种转变可能解释了为什么小鼠在肝脏和身体中积累的脂肪较少。
模拟基因效应的药物
研究团队随后测试了一种名为CPACC的化合物，该化合物通过相同的线粒体途径阻断镁运输。UT健康圣安东尼奥已为该药物提交了专利申请。
在实验中，CPACC减少了肝细胞中的脂质堆积，增加了线粒体呼吸，降低了血浆柠檬酸盐，并促进了米色脂肪的特征，这是一种代谢更活跃的脂肪形式。在高脂饮食的小鼠中，每三天注射一次CPACC，持续六周，限制了体重增加并改善了肝功能标志物。
线粒体内单个心肌细胞中的线粒体显微图像。暴露在紫外线下的线粒体以红色突出显示。图片来源：美国国家心肺血液研究所，美国国立卫生研究院
"降低线粒体镁减轻了长期饮食压力的不利影响，"穆尼什瓦米实验室的博士后研究员、共同第一作者马尼甘丹·文卡特桑博士说。
马达里斯表示，合作对开发该化合物至关重要。宾夕法尼亚大学的约瑟夫·A·鲍尔博士和康奈尔大学的贾斯汀·J·威尔逊博士是贡献者之一。"我们提出了小分子，贾斯汀合成了它，"马达里斯说。
这对未来治疗的意义
结果表明，线粒体镁通道可能是治疗肥胖、脂肪肝疾病、2型糖尿病和其他心血管代谢疾病的有希望的靶点。尽管如此，这些发现还处于早期阶段。主要实验是在小鼠中进行的，研究使用了全局MRS2敲除，这意味着研究人员无法分离该通道在每个单独组织中的作用。作者还指出，未来的工作将需要更安全、更精细的MRS2调节剂，适合人体研究。
"这些发现是多年工作的结果，"穆尼什瓦米说。"一种能够降低心脏病发作和中风等心血管代谢疾病风险，并减少脂肪肝疾病后可能出现的肝癌发病率的药物将产生巨大影响。我们将继续开发它。"
后续研究
在CPACC工作之后发表的相关研究表明，线粒体镁运输可能在肥胖和脂肪肝疾病之外也很重要。
在2024年发表在《线粒体》上的一项研究中，研究人员表明，线粒体内较低的镁水平增加了线粒体钙单向转运体(MCU)的活性，该转运体控制钙进入线粒体。这一发现有助于解释线粒体镁如何影响钙信号传导、能量产生和细胞应激。
2026年，发表在《高血压》上的一项研究将Mrs2与肺动脉高压(PAH)联系起来。在患病的肺动脉细胞中，过量的线粒体镁有助于驱动代谢功能障碍、乳酸堆积、钙超载、线粒体损伤和异常细胞生长。在大鼠中降低Mrs2活性改善了线粒体功能并缓解了血管重塑。
参考文献：
"Limiting Mrs2-dependent mitochondrial Mg2+ uptake induces metabolic programming in prolonged dietary stress" by Travis R. Madaris, Manigandan Venkatesan, Soumya Maity, Miriam C. Stein, Neelanjan Vishnu, Mridula K. Venkateswaran, James G. Davis, Karthik Ramachandran, Sukanthathulse Uthayabalan, Cristel Allen, Ayodeji Osidele, Kristen Stanley, Nicholas P. Bigham, Terry M. Bakewell, Melanie Narkunan, Amy Le, Varsha Karanam, Kang Li, Aum Mhapankar, Luke Norton, Jean Ross, M. Imran Aslam, W. Brian Reeves, Brij B. Singh, Jeffrey Caplan, Justin J. Wilson, Peter B. Stathopulos, Joseph A. Baur and Muniswamy Madesh, 27 February 2023, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112155
"Mrs2-mediated mitochondrial magnesium uptake is essential for the regulation of MCU-mediated mitochondrial Ca2+ uptake and viability" by Thiruvelselvan Ponnusamy, Prema Velusamy and Santhanam Shanmughapriya, 8 April 2024, Mitochondrion.
DOI: 10.1016/j.mito.2024.101877
"Enhanced Mitochondrial Mrs2-Mg2+ Signaling Drives Mitochondrial Dysfunction in Pulmonary Arterial Hypertension Rats" by Ruo-Nan Chen, Xue-Qin Weng, Yan Yan, Qin-Ye Chen, Yi-Chen Lin, Lan Liu, Xiao-Ling Zhuang, Long-Xin Gui, James S.K. Sham, Mo-Jun Lin and Da-Cen Lin, 16 March 2026, Hypertension.
DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.126.25866
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