长QT综合征Long QT syndrome - Wikipedia

长QT综合征（LQTS）是一种影响心脏跳动后复极（放松）的疾病，导致QT间期异常延长。它增加了发生心律失常的风险，可能导致晕厥、溺水、癫痫发作或猝死。这些发作可由运动或压力触发。一些罕见类型的LQTS还伴有其他症状和体征，包括耳聋和周期性肌肉无力。

长QT综合征可出生时即存在，也可在以后的生活中发展。遗传性形式可单独出现，也可作为更大遗传性疾病的一部分。后期发病可能由某些药物、低血钾、低血钙或心力衰竭引起。相关药物包括某些抗心律失常药、抗生素和抗精神病药。LQTS可通过心电图（EKG）诊断，若校正QT间期大于450–500毫秒，但临床表现、其他心电图特征和基因检测可在QT间期较短时确认诊断。

管理措施包括避免剧烈运动、饮食中摄入足够的钾、使用β受体阻滞剂或植入式心脏除颤器。对于经历过心脏骤停且未接受治疗的LQTS患者，15年内死亡风险超过50%。经适当治疗后，该风险在20年内降至不足1%。

长QT综合征估计影响1/7000人。女性比男性更常见。大多数患者在40岁前出现症状。它与Brugada综合征和致心律失常性右心室发育不良一样，是猝死相对常见的原因。在美国，每年约有3500例死亡。该病症于1957年首次被明确描述。

体征和症状

许多长QT综合征患者没有症状或体征。当出现症状时，通常由异常心律（心律失常）引起，最常见的一种室性心动过速形式称为尖端扭转型室性心动过速（TdP）。如果心律失常自行恢复为正常节律，受影响的个体可能会出现头晕（晕厥前兆）或晕厥。胸部扑动感可能发生在晕厥之前。如果心律失常持续，患者可能会发生心脏骤停，若未治疗则可能导致猝死。LQTS患者还可能出现非癫痫性发作，这是由于心律失常期间大脑血流减少所致。某些类型的LQTS也与癫痫相关。

导致晕厥和猝死的心律失常更可能在特定情况下发生，部分取决于存在的遗传变异类型。虽然心律失常可能随时发生，但在某些形式的LQTS中，心律失常更常见于运动或精神压力下（LQT1），在其他形式中则发生在突然的响声中（LQT2），还有一些形式发生在睡眠期间或刚醒来时（LQT3）。

一些罕见类型的长QT综合征会影响身体其他部位，导致Jervell和Lange-Nielsen型患者耳聋，以及Andersen-Tawil型（LQT7）患者周期性瘫痪。

心律失常风险

虽然长QT综合征患者发生异常心律的风险增加，但心律失常的绝对风险变化很大。预测一个人是否会发生TdP的最强因素是既往是否发生过这种心律失常或其他形式的心脏骤停。发生过晕厥但当时未记录心电图的LQTS患者风险也更高，因为这些晕厥通常由未记录的自限性心律失常引起。

除了心律失常病史外，QT延长的程度也能预测风险。有些人QT间期非常延长，而有些人仅有轻度QT延长，甚至休息时QT间期正常（隐匿性LQTS）。QT间期最长者更易发生TdP，校正QT间期大于500毫秒被认为代表更高风险。尽管如此，仅有轻微QT延长或隐匿性LQTS的患者仍有一定心律失常风险。总体而言，校正QT间期每增加10毫秒，心律失常风险增加15%。

由于遗传变异和获得性LQTS病因的QT延长效应是叠加的，遗传性LQTS患者如果使用QT延长药物或出现电解质异常（如低钾血症），则更易发生TdP。同样，服用QT延长药物的患者如果具有QT间期延长的遗传倾向（即使这种倾向是隐匿的），也更易发生TdP。在药物诱导的LQTS中，如果药物快速静脉给药或患者血液中药浓度较高，心律失常更常见。如果接受药物的人患有心力衰竭、正在使用洋地黄，或近期从心房颤动转复，心律失常风险也更高。其他发生尖端扭转型室性心动过速的危险因素包括女性、年龄增长、已有心血管疾病以及肝肾功能异常。

病因

长QT综合征有几种亚型。大致可分为由基因突变引起（出生时即存在，伴随终生，可遗传给子女）的先天性或遗传性长QT综合征，以及由其他不可遗传且通常可逆的因素引起的获得性长QT综合征。

遗传性

遗传性异常导致先天性或遗传性长QT综合征。LQTS可由多个基因的变异引起，在某些情况下导致相当不同的特征。这些变异的共同点是影响一种或多种离子电流，导致心室动作电位延长，从而延长QT间期。已提出分类系统来区分该疾病的亚型，基于临床特征（以首次描述该病的人命名）并按潜在的遗传变异细分。最常见的类型（占99%的病例）是Romano-Ward综合征（遗传学上为LQT1-6和LQT9-16），这是一种常染色体显性遗传形式，仅影响心脏电活动而不累及其他器官。较少见的形式是Jervell和Lange-Nielsen综合征，这是一种常染色体隐性遗传的LQTS，同时有QT间期延长和先天性耳聋。其他罕见形式包括Andersen-Tawil综合征（LQT7），其特征包括QT间期延长、周期性麻痹以及面部和骨骼异常；以及Timothy综合征（LQT8），其中QT间期延长与心脏结构异常和自闭症谱系障碍相关。

Romano-Ward综合征

LQT1是Romano-Ward综合征最常见的亚型，占所有病例的30%至35%。相关基因KCNQ1定位于11p15.5染色体，编码KvLQT1钾通道的α亚基。该亚基与其他蛋白（特别是minKβ亚基）相互作用形成通道，携带延迟整流钾电流I_Ks，负责心脏动作电位的复极相。KCNQ1功能丧失型变异（减少I_Ks）会减慢动作电位复极。当单个变异拷贝遗传时（杂合子，常染色体显性遗传），导致LQT1型Romano-Ward综合征。当两个变异拷贝遗传时（纯合子，常染色体隐性遗传），则表现为更严重的Jervell和Lange-Nielsen综合征。相反，KCNQ1功能获得型变异（增加I_Ks）导致更快的复极和短QT综合征。

LQT2是Romano-Ward综合征第二常见的亚型，占所有病例的25%至30%。它由7号染色体上的KCNH2基因（也称为hERG）变异引起，该基因编码携带快速内向整流钾电流I_Kr的钾通道。该电流有助于心脏动作电位的终末复极相，从而影响QT间期长度。

LQT3型Romano-Ward综合征由3p22–24染色体上的SCN5A基因变异引起。SCN5A编码心脏钠通道Na_V1.5的α亚基，负责钠电流I_Na，该电流在动作电位起始时使心脏细胞去极化。正常情况下心脏钠通道快速失活，但LQT3中的突变使其失活减慢，导致持续的小"晚期"钠电流。这种持续的内向电流延长动作电位，从而延长QT间期。虽然SCN5A的一些变异导致LQT3，但其他变异可导致完全不同的疾病。导致早期峰值电流减少的变异可引起Brugada综合征和心脏传导疾病，而其他变异与扩张型心肌病相关。一些同时影响早期和晚期钠电流的变异可引起重叠综合征，结合了LQT3和Brugada综合征的某些特征。

罕见Romano-Ward亚型（LQT4-6和LQT9-16）

LQT5由KCNE1基因变异引起，该基因编码钾通道β亚基MinK。该亚基与KCNQ1编码的α亚基共同负责LQTS中减少的钾电流I_Ks。LQT6由KCNE2基因变异引起，该基因编码钾通道β亚基MiRP1，产生钾电流I_Kr。减少该电流的变异与QT间期延长相关。然而，后续证据（如无长QT综合征者中该基因变异也相对常见，以及通常需要低钾血症等第二应激因素才能揭示QT延长）表明，该基因可能只是QT延长易感性的修饰因子。因此，一些人质疑KCNE2变异是否足以单独引起Romano-Ward综合征。

LQT9由膜结构蛋白Caveolin-3的变异引起。Caveolin形成特定的膜域（caveolae），电压门控钠通道位于其中。类似于LQT3，这些caveolin变异增加晚期持续钠电流，损害细胞复极。

LQT10是一种极其罕见的亚型，由SCN4B基因变异引起。该基因产物是形成心脏钠通道的辅助β亚基（Na_Vβ4），其变异增加晚期持续钠电流。

LQT13由GIRK4基因变异引起，该蛋白参与心脏副交感神经调节。临床上，患者表现为仅轻度QT延长，但心房心律失常倾向增加。

LQT14、LQT15和LQT16分别由编码钙调蛋白的基因CALM1、CALM2和CALM3变异引起。钙调蛋白与多种离子通道相互作用，其作用包括根据钙浓度调节L型钙电流，以及影响KCNQ1蛋白的运输，从而影响钾电流。这些遗传变异延长QT间期的确切机制仍不确定。

Jervell和Lange-Nielsen综合征

Jervell和Lange-Nielsen综合征（JLNS）是一种罕见的LQTS形式，以常染色体隐性方式遗传。除QT间期严重延长外，受累者出生时即患有双侧严重感觉神经性耳聋。该综合征由KCNE1或KCNQ1基因的特定变异双拷贝遗传引起。如果仅遗传单拷贝变异，相同的遗传变异则导致LQT5和LQT1型Romano-Ward综合征。JLNS通常比大多数其他LQTS形式具有更高心律失常风险。

Andersen-Tawil综合征（LQT7）

LQT7，也称为Andersen-Tawil综合征，以三联征为特征——除QT间期延长外，患者可能经历间歇性无力（常在血钾低时发生，即低钾性周期性麻痹），以及特征性的面部和骨骼异常，如下颌小、低耳位、手指和脚趾融合或角度异常。该病以常染色体显性方式遗传，由KCNJ2基因突变引起，该基因编码钾通道蛋白K_ir2.1。

Timothy综合征（LQT8）

LQT8，也称为Timothy综合征，结合了QT间期延长和手指或脚趾融合。常见心脏结构异常，包括室间隔缺损、法洛四联症和肥厚型心肌病。该病在生命早期出现，平均预期寿命为2.5年，死亡最常见原因是室性心律失常。存活时间更长的Timothy综合征儿童中许多表现出自闭症谱系障碍特征。Timothy综合征由钙通道Ca_V1.2的变异引起，该通道由CACNA1c基因编码。

相关基因列表

以下是长QT综合征相关基因列表：

虽然长QT综合征通常是一种遗传性疾病，但无遗传异常的人也可能出现与心律失常风险增加相关的QT间期延长，通常是由于药物的副作用。药物诱导的QT延长常由抗心律失常药物如胺碘酮和索他洛尔、抗生素如红霉素、抗组胺药如特非那定等引起。其他延长QT的药物包括一些抗精神病药如氟哌啶醇和齐拉西酮，以及抗抑郁药西酞普兰。在线可找到与QT间期延长相关的药物列表，例如CredibleMeds数据库。

获得性LQTS的其他原因包括血液中钾或镁水平异常低。这可能在心脏血液供应突然减少（心肌梗死）、甲状腺激素水平低（甲减）以及心率缓慢（心动过缓）后加剧。

神经性厌食症与猝死相关，可能因QT延长所致。该病中的营养不良有时会影响血液中钾等盐分的浓度，可能导致获得性长QT综合征，进而引起心源性猝死。营养不良和相关的盐平衡变化是长期发展的，快速再喂养可能进一步扰乱盐平衡，增加心律失常风险。因此，必须小心监测电解质水平，以避免再喂养综合征的并发症。

延长QT的因素是叠加的，意味着多种因素组合（如服用延长QT的药物且钾水平低）会比单一因素导致更大程度的QT延长。这也适用于一些遗传变异，这些变异本身仅轻微延长QT，但可使人更易发生显著的药物诱导QT延长。

机制

各种形式的长QT综合征，无论是先天性还是获得性，都通过影响协调单个心脏细胞的电信号来产生异常心律。共同特征是心脏动作电位延长——即每次心跳时细胞膜电压变化的特征模式。正常放松时，心脏细胞内侧的正电荷离子比外侧少，这被称为膜“极化”。心脏收缩时，钠和钙等正电荷离子进入细胞，平衡或逆转这种极性，即细胞“去极化”。收缩发生后，细胞通过允许钾等正电荷离子离开细胞来恢复极性（即“复极”），使膜恢复到放松、极化状态。在长QT综合征中，复极过程需要更长时间，在单个细胞中表现为更长的动作电位，而在体表心电图上则表现为长的QT间期。

延长的动作电位可通过多种机制导致心律失常。长QT综合征的特征性心律失常——尖端扭转型室性心动过速，起始于一个初始动作电位触发了进一步异常的动作电位，即后除极化。早期后除极化（EAD）发生在细胞完全复极之前，在动作电位延长时尤其容易发生，这是由于钙和钠通道重新激活，而这些通道在正常情况下会关闭直到下一次心跳。在适当条件下，这些电流通过钠钙交换器的协助重新激活，可导致细胞进一步去极化。触发长QT综合征心律失常的早期后除极化倾向于来自心脏传导系统的浦肯野纤维。早期后除极化可能作为单个事件发生，但也可重复发生，导致细胞多次快速激活。

一些研究表明，延迟后除极化（DAD）——发生在复极完成后——也可能在长QT综合征中起作用。这种形式的后除极化源于细胞内钙库（肌浆网）自发释放钙，迫使钙通过钠钙交换器离开细胞以换取钠，产生净内向电流。

虽然有强有力的证据表明尖端扭转型室性心动过速的触发来自后除极化，但维持这种心律失常的因素尚不确定。一些证据表明来自多个源的重复后除极化有助于持续的心律失常。然而，也有人认为心律失常通过一种称为折返的机制维持。根据这个模型，动作电位延长在心肌不同层的程度不同，一些层比另一些层有更长的动作电位。作为对触发冲动的反应，去极化波会在动作电位较短的区域传播，但在动作电位较长的区域受阻。这使得去极化波前能够绕过阻滞区域，可能形成完整环路并自我维持。心电图上的扭转模式可以通过折返电路核心以游走螺旋波形式运动来解释。

诊断

诊断长QT综合征具有挑战性。虽然LQTS的标志是QT间期延长，但QT间期在健康人和LQTS患者中都有高度变异。这导致有和没有LQTS的人QT间期存在重叠。25%基因证实的LQTS患者QT间期在正常范围内。反之，鉴于QT间期的正态分布，一部分健康人的QT间期会长于任意截断值。因此，诊断时应考虑QT间期以外的其他因素，其中一些已纳入评分系统。

心电图

长QT综合征主要通过测量12导联心电图上经心率校正的QT间期（QTc）来诊断。LQTS与QTc延长相关，但在一些基因证实的LQTS病例中，这种延长可能被隐藏，称为隐匿性LQTS。95%正常男性的QTc小于450毫秒，95%正常女性小于460毫秒。如果QTc长于这些截断值，则提示LQTS。然而，由于5%的正常人也属于此范畴，有人建议男性和女性的截断值分别为470和480毫秒，对应正常值的第99百分位数。

遗传性LQTS的主要亚型与特定的心电图特征相关。LQT1通常与宽基底T波相关，而LQT2的T波有切迹且振幅较低，LQT3的T波通常晚发，之前有一个长的等电位段。

Schwartz评分

Schwartz评分被提出作为结合临床和心电图因素来评估一个人患遗传性LQTS可能性的方法。下表列出了计算评分所用的标准。

| 校正QT间期（QTc） | ≥ 480 ms | 3分 | | | 460–470 ms | 2分 | | | 450 ms 且男性 | 1分 | | 尖端扭转型室性心动过速 | | 2分 | | T波电交替 | | 1分 | | 至少3个导联有切迹T波 | | 1分 | | 年龄相关的低心率（儿童） | | 0.5分 | | 晕厥 | 伴应激 | 2分 | | | 不伴应激 | 1分 | | 先天性耳聋 | | 0.5分 | | 家族史 | 其他家庭成员确诊LQTS | 1分 | | | 一级亲属30岁以下心源性猝死 | 0.5分 | | 评分：0-1：LQTS低概率；2-3：中概率；≥4：高概率 | | |

其他检查

在诊断不明确的情况下，其他检查可能有助于揭示延长的QT。除了延长静息QT间期外，LQTS还可能影响QT在运动和儿茶酚胺（如肾上腺素）刺激下的变化。激发试验，如运动负荷试验或直接输注肾上腺素，可用于检测这些异常反应。这些检查最有助于识别那些静息时QT正常的隐匿性先天性1型LQTS（LQT1）患者。在健康人中，QT间期在运动时缩短，而在隐匿性LQT1患者中，运动或肾上腺素输注可能导致QT间期矛盾性延长，从而揭示潜在的疾病。

指南截断值

国际共识指南对于诊断LQTS所需的QT延长程度有所不同。欧洲心脏病学会建议，无论是否有症状或其他检查，如果校正QT间期长于480毫秒，即可诊断LQTS。他们建议，如果QTc大于460毫秒且发生不明原因晕厥，可考虑诊断。心律学会指南更为严格，建议在没有其他延长QT的因素时，QTc截断值为500毫秒以上，或伴有晕厥时480毫秒以上。两组指南均一致认为，如果一个人的Schwartz评分大于3分，或发现了与LQTS相关的致病性遗传变异，无论QT间期如何，也可诊断LQTS。

治疗

诊断为LQTS的患者通常被建议避免使用可能进一步延长QT间期或降低TDP阈值的药物，公众在线数据库中可找到这些药物的列表。除此之外，LQTS患者有两种干预选择：心律失常预防和心律失常终止。

心律失常预防

心律失常抑制涉及使用药物或外科手术来攻击LQTS相关心律失常的根本原因。由于LQTS中心律失常的原因是早期后除极化，并且在肾上腺素能刺激状态下会增加，因此可以采取措施减弱这些个体的肾上腺素能刺激。这包括使用β受体阻滞剂，可降低应激诱导的心律失常风险。纳多洛尔是一种强效的非选择性β受体阻滞剂，已证明可降低所有三种主要基因型（LQT1、LQT2和LQT3）的心律失常风险。

基因型和QT间期持续时间是危及生命事件复发的独立预测因子。

• 钠通道阻滞药物如美西律已被用于预防长QT综合征的心律失常。虽然最有力的适应症是针对那些由钠通道缺陷产生持续晚期电流引起长QT综合征的患者（LQT3），但美西律也能缩短其他类型长QT综合征（包括LQT1、LQT2和LQT8）的QT间期。由于美西律的主要作用是在早期峰值钠电流上，理论上优先抑制晚期钠电流的药物如雷诺嗪可能更有效。现实世界中证实这一点的证据有限。
• 切除颈交感神经链（左侧星状神经节切除术）。这种疗法通常保留用于JLNS引起的LQTS，但在某些情况下可作为β受体阻滞剂的附加疗法。在大多数情况下，如果β受体阻滞剂治疗失败，现代疗法更倾向于植入ICD。
• 对于被认为处于危及生命心律失常事件高风险的患者，可考虑植入ICD作为预防措施。

心律失常终止

心律失常终止涉及在危及生命的心律失常已经发生时将其终止。对于LQTS患者，一种有效的终止形式是植入式心脏复律除颤器（ICD）。体外除颤可用于恢复窦性心律。ICD常用于尽管使用β受体阻滞剂治疗仍出现晕厥发作的患者，以及经历过心脏骤停的患者。如前所述，ICD也可用于那些被认为处于危及生命心律失常事件高风险的患者。

开发中的新疗法

SGK1已被证明能调节心脏离子通道功能和表面表达。当被激活时，SGK1作用于心脏离子通道，可导致QT间期不良延长，即长QT综合征（LQTS）。SGK1参与先天性LQTS（由基因突变引起）和获得性（药物诱导）长QT，这两种情况都可能导致致命性心脏心律失常的发生。

在LQTS中，抑制SGK1可解决导致异常电信号的潜在离子通道病理。与直接阻断离子通道且不解决根本病理或涉及多个离子通道的药物不同，SGK1抑制可能因心肌细胞的电和结构重塑而解决根本病理。

SGK1抑制剂的临床研究现已开始。

随着对LQTS遗传学的更深入了解，希望将来能出现更精确的治疗方法。

预后

基因型和QTc间期持续时间是LQTS患者预后最强的预测因子。2022年欧洲心脏病学会临床实践指南已认可使用独立验证的风险评分计算器，称为1-2-3-LQTS风险计算器，该计算器可计算个体5年发生危及生命心律失常事件的风险。

对于因LQTS经历心脏骤停或晕厥且未治疗的患者，15年内死亡风险约为50%。经过仔细治疗，该风险在20年内降至不足1%。18岁前出现症状的患者更可能发生心脏骤停。

流行病学

遗传性LQTS估计影响每2500至7000人中的一人。

历史

第一例有记录的LQTS病例由Meissner于1856年在莱比锡描述，一名失聪女孩在老师对她喊叫后死亡。女孩的父母在接到通知后不久报告说，同样失聪的哥哥此前曾因一次可怕的惊吓而死亡。这比心电图发明早了几十年，但很可能是Jervell和Lange-Nielsen综合征的第一例描述。1957年，Anton Jervell和Fred Lange-Nielsen在挪威滕斯贝格描述了第一例通过心电图记录的病例。意大利儿科医生Cesarino Romano于1963年，爱尔兰儿科医生Owen Conor Ward于1964年分别独立描述了更常见的LQTS变体（听力正常），后来称为Romano-Ward综合征。1979年国际长QT综合征登记处的建立使许多家系得以全面评估，有助于发现许多相关基因。转基因动物模型帮助定义了各种基因和激素的作用，最近还发表了使动物异常复极正常化的实验性药理学疗法。

参考文献

（此处省略原文中的参考文献列表）

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