理解蛋白质如何与其自身镜像相互作用，使神户大学的一个研究团队设计出一种小分子镜像蛋白质，能够抑制阿尔茨海默病的致病因子——β-淀粉样蛋白。
阿尔茨海默病是由脑细胞中失去天然形状并变得“无序”的蛋白质引起的。其中主要涉及的一种蛋白质称为β-淀粉样蛋白。据认为，这类无序蛋白质会附着在其他蛋白质上，导致它们也变得无序，并共同形成阻碍脑细胞功能的斑块。神户大学生物化学工程师丸山达夫（Maruyama Tatsuo）解释了靶向这类蛋白质的难度：“我们在处理没有固定结构的蛋白质时存在方法上的空白。许多现有药物设计策略依赖于明确的蛋白质结构，而面对β-淀粉样蛋白这类更具柔性、更复杂的生物靶点时，这些策略的局限性让我们感到沮丧。”
解决这一挑战的关键思路来自材料科学。丸山表示：“我们想到，可以通过捕获β-淀粉样蛋白的镜像小片段来拦截它们，从而可能阻止β-淀粉样蛋白的聚集。”蛋白质及其构成单元“氨基酸”理论上可以以两种互为镜像的形式存在，如同左手和右手，但在自然界中它们主要由其中一种形式构成。已知由“左旋”和人工合成的“右旋”氨基酸组成的短链可以相互作用并形成稳定结构，但一直缺乏利用这一机制的理性设计方法。
在科学期刊《Chemistry – A European Journal》上，丸山及其团队展示了对小型模型蛋白质的系统研究，旨在找出哪些分子机制对于“左旋”和“右旋”蛋白质高效结合至关重要。随后，神户大学研究小组利用这一新发现，设计了一段能够高效结合致病性β-淀粉样蛋白的短“右旋”氨基酸链，并在测试条件下，其抑制效果优于另一种当前有前景的候选药物分子。这种相互作用可以类比为右手与左手完美契合，使得左手无法抓握其他物体。
“对我来说，这项研究最激动人心的方面在于，镜像分子这一简单而直观的原理——化学家称之为‘手性’——可以作为分子识别的设计工具。它将化学中的基本概念与生物学中极具挑战性的问题联系了起来。”丸山达夫（神户大学生物化学工程师）说道。
研究小组还利用小鼠脑细胞培养进行了测试，以评估其蛋白质在更接近生物条件下的效果。首先，他们确认了“右旋”拦截蛋白本身不会对脑细胞活力产生负面影响。随后，他们证明，当暴露于β-淀粉样蛋白时，细胞活力降至仅50%，而同时接受拦截蛋白的细胞未出现任何活力下降，从而证实了该方法的有效性。
无序蛋白质也与其他疾病有关，如帕金森病和某些癌症。“由于这类蛋白质的不稳定性，它们一直被认为是‘不可成药的’，”丸山解释了团队研究成果的更广泛意义。他们希望自己的方法能将药物开发从试错过程加速为更系统、更理性的设计，从而开辟一类全新的治疗分子。丸山最后表示：“这一结果更像是起点，而非终点。”
来源：神户大学
期刊参考文献：Morita, K., et al. (2026). A Chirality‐Guided Molecular Recognition Strategy for Targeting Intrinsically Disordered Proteins. Chemistry – a European Journal. DOI: 10.1002/chem.70889.
【全文结束】