一组名为炎症小体的免疫蛋白可以通过去除血干细胞表面的某些受体并阻断癌基因活性来预防这些细胞的恶性转化，这是威尔康奈尔医学院的研究人员在一项临床前研究中发现的。
这项于1月2日发表在《自然免疫学》上的研究可能有助于开发针对癌症最早期阶段的治疗方法。研究结果支持了这样一个观点：炎症小体具有双重作用——它在癌症晚期促进与不良预后相关的炎症，但在早期可以防止细胞发生癌变。
“令人惊讶的是，包括炎症小体在内的先天免疫系统的作用不仅限于感染。我们发现它在维持组织稳态方面也有作用，监控着干细胞是否过度增殖。通过这种方式，它可以防止细胞癌变，而且这种功能独立于炎症。”
威尔康奈尔医学院免疫学教授兼吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员朱莉·马加里安·布兰德博士说。
该研究的共同第一作者是科罗拉多大学医学院血液学助理教授安德鲁·肯特博士和布兰德实验室的博士后克里斯特尔·乔伊·叶·蒙博士。
起源
当患者通常因癌症症状去看医生时，肿瘤已经形成。因此，人们对癌症的起始知之甚少。
为了更好地了解疾病的发生过程，布兰德博士及其同事选择研究一种称为Eμ-myc的小鼠B细胞淋巴瘤模型，该模型中存在Myc癌基因突变。这些小鼠在肿瘤形成之前有很长的延迟期，这给研究人员提供了观察癌症早期发展的机会。由于B细胞淋巴瘤发生在一种白细胞中，研究小组检查了这些小鼠中的造血干细胞。
在Eμ-myc小鼠中遗传性地破坏炎症小体的活性大大加速了干细胞的增殖和肿瘤的发展。研究人员惊讶地发现，缺乏炎症小体的对照组小鼠中的干细胞也比野生型小鼠增殖得更快，这表明该复合体在健康细胞中也有重要作用。研究团队发现，缺乏炎症小体的干细胞中Ras蛋白水平较高，这是一种另一种癌基因产物。这种蛋白质可以与突变的Myc一起驱动癌症，因此炎症小体通过抑制Ras的正常功能来延缓肿瘤发生。
保护性活动的起点并不是造血干细胞本身，而是骨髓基质，这是一种包含多种细胞类型的集合，围绕并滋养干细胞。
在对照组小鼠的基质中发现了更高水平的可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体，而缺乏炎症小体的小鼠则没有。布兰德博士说：“结果证明，在对照组小鼠中，TNF受体从干细胞上脱落，而在缺乏炎症小体的小鼠中，它们保留在干细胞上。较高的TNF受体水平会导致干细胞增殖增加。保持适当的TNF受体水平对这些干细胞维持增殖的稳态控制非常重要。我们认为，基质中的炎症小体正在协调某种活动，它在切割TNF受体，将其从干细胞上削掉。”
下一步
接下来，研究团队将在其他组织中测试炎症小体的保护作用。此外，他们还将确定哪种基质细胞类型负责这种活动，以及炎症小体使用哪些分子来抑制细胞生长。
最终，研究人员希望这项研究能够为推迟癌症发展的治疗奠定基础。“一种治疗方法可以针对炎症小体，但应该只针对与其肿瘤进展相关的炎症活动。”布兰德博士说，她也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。“你希望保护炎症小体延缓肿瘤发生的有益功能。”
来源：
威尔康奈尔医学院
期刊参考：
Kent, A., et al. (2025) A stromal inflammasome Ras safeguard against Myc-driven lymphomagenesis. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-024-02028-z.
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