创伤性脑损伤（TBI）——即使是轻度脑震荡——也可能触发大脑中的连锁反应，破坏神经元通信、长期记忆和认知能力，这是加州大学河滨分校一项研究的发现，该研究调查了大脑免疫系统在损伤后的反应。
这项发表在《神经炎症杂志》上的研究，确定了脑内一种称为Toll样受体4（TLR4）的先天免疫受体与一种称为MMP-9的酶在脑损伤后的新相互作用。在正常条件下，MMP-9活性在重塑神经元连接和大脑细胞外基质（神经元周围的结构支架）中发挥重要作用。
分子、细胞和系统生物学系助理专业研究员、该研究的通讯作者Deepak Subramanian表示，研究结果表明，脑震荡损伤后TLR4的激活会增强下游MMP-9活性。
"脑损伤会激活神经元中的TLR4，"他说。"TLR4信号传导导致MMP-9水平升高。增加的MMP-9改变了神经元相互'交谈'的方式，导致与癫痫和认知障碍相关的网络兴奋性增强。这种受损大脑中神经元TLR4和MMP-9之间的直接联系是关键环节。"
该研究使用了轻度至中度脑震荡损伤的大鼠和小鼠模型。科学家观察到，TLR4和MMP-9的水平在损伤后迅速上调。但当研究人员在大鼠中通过药物或在小鼠中通过基因手段阻断TLR4信号传导时，MMP-9水平保持不变。
"这告诉我们TLR4位于MMP-9上游，"Subramanian说。"通过招募一种破坏神经元通信的酶，免疫受体正在驱动神经元活动模式的变化。这一点很重要，因为一直以来人们都不清楚免疫信号如何改变神经元功能；我们的发现直接回答了这个问题。"
研究团队还发现，阻断TLR4信号传导或MMP-9活性可以限制损伤后脑回路的改变。通常，健康的大脑功能依赖于兴奋性和抑制性信号传导之间的精确平衡。创伤后，这种平衡可能会被打破，形成不稳定且过度兴奋的网络。
"当抑制下降或兴奋过度时，网络活动模式会失去精确性，"Subramanian说。"不是有意义的通信，而是网络中出现过度噪音，干扰学习、记忆形成和回忆。"
研究人员发现，患有TBI的动物表现出突触可塑性降低——即大脑在学习过程中加强或重组神经连接的能力。因此，受损动物在一个月后的行为测试中表现出空间记忆缺陷。令研究人员惊讶的是，脑损伤后早期接受TLR4或MMP-9抑制剂治疗的动物表现明显更好。
研究结果表明，针对这一通路的早期干预可能会影响脑损伤后的长期神经学结果。在该研究中，治疗在损伤后48小时内给予动物，但益处在一个月后仍然可测量。
"时机至关重要，"Subramanian说。"脑损伤后有一个狭窄的窗口期，干预可能会影响长期结果。"
目前的TBI治疗主要集中在即时症状管理上，而不是阻止进行性的潜在脑损伤。这项研究确定了一个高度特异性的治疗靶点（TLR4-MMP-9轴），可以在脑震荡或头部创伤后的关键窗口期进行干预，以预防终身神经后果。
"有趣的是，我们发现TLR4不仅仅是'坏家伙'。在健康、未受损的大脑中，TLR4充当稳态调节器——保持大脑活动平衡的稳定器，"共同通讯作者、分子、细胞和系统生物学教授Viji Santhakumar说，这项研究是在她的实验室进行的。
矛盾的是，当研究人员在健康受试者中阻断TLR4信号传导时，会导致记忆问题和大脑过度兴奋。
"通过确定TLR4-MMP-9通路仅在损伤后被激活，我们希望更接近于不影响正常大脑功能的通路特异性预防性治疗，"Santhakumar说。
Subramanian表示，该研究还强调了认真对待所有头部损伤的重要性，包括通常与运动或跌倒相关的轻度脑震荡，尤其是随着越来越多的年轻人不戴头盔骑滑板车。
"即使是轻度脑震荡也可能在内部触发大脑的长期变化，"他说。
研究人员警告说，针对免疫信号传导的治疗仍然很复杂，因为TLR4和MMP-9似乎在正常大脑功能中也扮演着重要角色。
"这些系统在一个非常狭窄的'恰到好处'范围内运作，"Subramanian说。"过度激活是有害的，但激活不足也是有害的，因为TLR4和MMP-9对正常大脑可塑性和稳定性是必要的。"
研究的下一阶段将集中在确定MMP-9的下游分子靶点上。
"我们希望了解将TLR4的稳定影响转化为脑损伤后的异常破坏力的生物学'开关'的分子基础，以及这些过程如何影响学习和记忆，"Santhakumar说。
该研究主要由美国国防部资助，还得到了美国国立卫生研究院和美国癫痫协会的额外支持。
Santhakumar和Subramanian的研究团队还包括Erick Contreras、Laura Dovek、Razieh Jaberi和Iryna M. Ethell。两名UCR本科生研究人员Emmanuel Greene和Ysabelle K. Lao也为该研究做出了贡献。
该论文的标题是"神经元Toll样受体-4调节基质金属蛋白酶-9活性介导创伤性脑损伤后齿状回路功能障碍"。
标题图片是一幅AI生成的插图，展示了脑损伤（从左向脑部的冲击波）如何导致神经元连接/神经元通信的断裂。图片来源：Deepak Subramanian，加州大学河滨分校。
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