纽约——在生物技术投资中经常发生一种巨大的转变。
随着公司推进药物测试，其支持者自然会越来越兴奋。热情不断积累，直到如果一切按计划进行，药物获得批准。此时，一些投资者会退缩，对公司营销新产品的能力建表示怀疑。这种模式非常普遍，以至于"卖出发售"已成为行业中的一个知名短语。
然而，神经科学是一个研究表明这种思维方式并不总是正确的研究领域。Biohaven、Alkermes、Intra-Cellular Therapies、Axsome Therapeutics和Acadia Pharmaceuticals只是成功将神经或精神疾病疗法商业化的部分开发商。Stifel分析师Paul Matteis表示："在过去几年中，我们学到的一件事是……即使是首次推出药物的小公司也能有效开拓这些市场。"
Rapport Therapeutics（拉波特治疗公司）正寻求加入这一行列。该公司成立于2023年，是Third Rock Ventures与强生公司战略风险投资部门合作的成果，正在开发一种可能是首创的癫痫药物。公司最近开始招募患者参与针对某种类型癫痫发作的后期临床试验项目。
虽然结果还需几年才能出来，但CEO亚伯拉罕·西塞表示，Rapport已"完全准备好"独自承担销售"RAP-219"的挑战。在一次广泛深入的采访中，BioPharma Dive与西塞讨论了选择癫痫作为主要适应症的战略、Rapport如何组建其投资者联盟，以及公司认为有价值的合作伙伴关系。
以下对话经过编辑和精简，以提高清晰度。
BioPharma Dive： 您的主要项目针对神经系统蛋白家族TARPs中的一个成员"gamma-8"。为什么围绕这个特定目标建立公司，而不是其他TARPs甚至其他类型的与癫痫相关的蛋白？
西塞： 癫痫发作基本上是一个兴奋过程——某些突触的过度兴奋——而业内知道大脑中最重要的神经递质之一是谷氨酸，它由AMPA受体调节。AMPA受体在治疗癫痫方面已经得到验证；有一种已批准的药物parampanel，其商品名为Fycompa，它是一种泛AMPA拮抗剂，因此它在整个大脑中普遍抑制AMPA受体。
与其他所有抗癫痫药物一样，挑战在于当你普遍针对各种受体时，你最终会与大脑中与控制癫痫发作无关的区域相互作用。
TARPs是与AMPA受体相关的蛋白质，其新颖之处在于这个家族的所有成员都有独特的地理分布。事实证明，TARPγ8版本仅在大脑中癫痫发作起源和扩散的确切位置表达。
因此，如果我们能够在仅该区域调节AMPA受体，我们就能控制癫痫发作。但通过不与大脑其他区域的受体相互作用，我们相信我们可以在保持疗效的同时，消除传统抗癫痫药物相关的所有耐受性问题。
BioPharma Dive： 在神经科学中，有时"最不纯净"的药物也是最有效的。是否有证据表明，专门抑制TARPγ8足以在疗效方面与现有药物竞争？
西塞： 是的。当你观察在生物靶点方面定义较少的适应症，或者在某些情况下，支持的遗传数据较少的适应症——如疼痛以及神经精神疾病——这些是"不纯净"药物显示效果的领域。从机制上讲，很难确切指出是什么驱动了这种效果。
癫痫发作则非常不同。人们非常清楚哪些通道会影响最终会减缓这种兴奋过程的神经递质。因此，我认为我们非常清楚，如果我们能有一种通过TARPγ8选择性且强效地抑制AMPA受体的药物，我们就能拥有一种有效的药物。
最终，所有这些都是早期生物学、早期临床前转化的内容。但关于癫痫，我想说的是：药物开发的一个优点是，当你观察神经科学的所有领域时，癫痫具有最强的临床前转化能力。
BioPharma Dive： 是什么让您相信您的主要项目能够达到这个理想点？
西塞： 我们去年发布的2期试验结果。
我们招募了局灶性癫痫患者，但我们试验与传统试验的区别在于，这些患者还植入了神经刺激装置，可以持续记录大脑中的电活动。因此，我们不仅能够测量金标准指标，即临床癫痫发作的减少——这是患者实际回忆并记录在册的内容——还能够通过客观的电图生物标志物来证实所有这些减少。
这让我们确信我们拥有了一种有效的药物。
BioPharma Dive： 正如您所说，癫痫是少数拥有强大生物标志物的神经学领域之一。当您的团队启动Rapport时，选择首先针对癫痫发作是有意识的战略选择，还是更多地跟随恰好在癫痫领域出现的有希望的数据？
西塞： 我有过多种公司创建的经验，在神经科学领域，你真正需要自我推动的一件事是：什么是真正能够奠定公司基础的主要适应症？
我们的感觉是我们可以非常高效地利用这一主要项目，使我们最终能够在早期研发管道上承担更多风险。因为我们将在其他许多适应症上开展工作，这些都是传统的中枢神经系统[疾病]，没有生物标志物或可转化性的优势。
BioPharma Dive： 您的2期研究报告显示，在八周期间，临床癫痫发作频率比基线减少了78%。这是否大致是您认为在后期测试中成功结果的基准？
西塞： 不是。我们认为2期结果应该可以转化。但在设计和规划3期研究时，我们并没有围绕那个效应大小进行。我们围绕更小的效应大小设计了研究。在进入3期时采取更为保守的态度，总是明智的做法，这样可以给药物提供最大的成功机会。
你还必须考虑到，对于像癫痫这样的疾病，FDA非常关注必要的安全暴露。我们需要更大的样本量来确保获得这些数据。
BioPharma Dive： 您认为投资者希望从这些研究中看到什么？
西塞： 在这个领域，对于非常有效的药物和新型抗癫痫药物，你会看到癫痫发作减少30%至40%（经安慰剂调整）。而这些研究中的安慰剂率在10%至20%之间。这意味着你希望看到治疗组临床癫痫发作减少40%至50%。这正是我们设计研究的方式。
BioPharma Dive： 谈到生物技术投资者，他们在过去几年特别谨慎。他们高度关注公司花的钱和做的事情。您多久与主要投资者沟通一次？考虑到生物技术行业最近前景有所改善，今年的对话是否有所变化？
西塞： 投资者在此轮周期中表现出了更为谨慎的态度，比疫情刚结束时要高得多。当时，对公司的融资几乎没有审慎考虑。我认为我们都感受到了痛苦，并从中吸取了教训。
我在筹集资金时的方法是，我总是考虑我的投资者联盟——不仅是为了我需要筹集的资金，还考虑我为公司下一阶段做准备。我是否建立了一个真正理解愿景、相信科学并在所有后续融资轮次中都会支持我们的联盟？
BioPharma Dive： 从事生物技术并购的律师警告初创团队要非常注意董事会的规模和组成。在进行私人融资轮次时，您是否对此给予了充分考虑？
西塞： 我认为我采取了一种略有不同的方法，这种方法对一些投资者有效，但对其他投资者可能无效。
在当今时代建立生物技术公司，你应该考虑12个月后需要的董事会，而不是今天需要的董事会。在Rapport，我们早期就非常积极地建立了一个强大的独立董事会。
我们有投资者代表吗？有。投资者在董事会中表现很好。但作为一家有效的上市公司，你需要的是……一个强大独立的董事会，真正支持我们的运营方式和资本分配决策。
投资者最感兴趣的是资本分配。在这方面我们已经吸取了一些教训。如果我们回到疫情后极度繁荣的市场，当时分配资本是因为资金太多——建造非常大的办公室，在许多项目上分散得太薄。我的方法，无论是在繁荣时期还是更严格的时期，都是对资本分配保持异常明确的意图。
BioPharma Dive： 分散成本和风险的一种方法是合作。您如何看待合作伙伴关系？它们对您和Rapport是否必不可少？您是否积极寻求合作？还是认为：如果有合作机会，很好，但这不是我们的重点？
西塞： 我们真的希望能够掌控自己的命运。
如果我们寻求合作伙伴关系，我们希望以非常明确的战略意图进行，而不是"我们需要合作伙伴是因为我们需要资金"，或者"我们需要合作伙伴是因为我们需要专业知识来执行项目"。从强势地位进入合作伙伴关系是生物技术组织成长过程中如此重要的思维方式。
在我们的主要项目中，我们真正考虑的一件事是：如何为我们的3期项目带来最高效率和质量？我们真正关注的一个领域是，历史上所有纳入全球开发项目的国家都排除了中国。
中国人口非常庞大。那里有许多局灶性癫痫患者——我们能否[找到]一个最终能够在中国商业化该资产的合作伙伴，同时还将中国作为一个地区纳入我们的全球开发项目。
这是一种双赢的合作。它为一个看到该靶点很多价值的合作伙伴将资产带入中国，同时也真正帮助了我们思考全球开发项目。这就是我们目前考虑合作伙伴关系的方式。
BioPharma Dive： 如果RAP-219一切顺利，您如何看待自行推出该产品而不是与更大的制药公司合作？这是您准备做的事情吗？
西塞： 是的。你看看神经科学领域，我认为它实际上已经证明了新兴生物技术公司作为商业实体可以非常成功。
当你看癫痫领域时，这是一个我们规模的生物技术公司能够扩展和推出的非常可行的适应症。双相情感障碍则稍微扩展了这一点，因为当你考虑拜访精神科医生而不仅仅是神经科医生和癫痫专家时，这是一个更广泛的机会。但我们完全准备好做这件事。
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