准确理解迷幻药物如何在大脑中建立新连接，对于开发可治疗神经退行性疾病和神经精神疾病的靶向非致幻疗法至关重要。为此，研究人员正在绘制参与神经可塑性和幻觉形成的生化通路。
加州大学戴维斯分校领导的最新研究发现，非致幻迷幻药物类似物通过与迷幻药物相同的生物化学途径促进神经可塑性，但不会激活此前被认为在该过程中起关键作用的基因。这项发表于8月4日《自然·神经科学》的研究，比较了致幻化合物5-MeO-DMT与其非致幻类似物tabernanthalog（TBG）激活的生化通路。
"学界普遍认为迷幻药物通过引发大脑谷氨酸爆发进而激活即早基因来促进神经可塑性，我们的研究显示TBG等非致幻化合物可通过相同通路促进神经可塑性，却不需要谷氨酸爆发或即早基因激活。"加州大学戴维斯分校迷幻与神经治疗研究所所长兼化学与生物化学与分子医学教授David E. Olson指出。
该研究共同作者、UC戴维斯神经治疗研究所副所长兼神经科学中心教授John A. Gray表示："这项工作挑战了该领域的现有理论。"研究团队发现TBG通过激活与5-MeO-DMT相同的迷幻受体促进神经可塑性，但激活程度存在差异。研究还首次直接证实非致幻迷幻类似物可通过促进前额叶皮层树突棘生长产生持续抗抑郁效果。
解析生化通路
利用药理学和基因工具在啮齿动物实验中，研究团队发现TBG和5-MeO-DMT均通过激活血清素2A受体（5-HT2A）促进皮层神经可塑性。两种药物随后均引发TrkB、mTOR和AMPA等相同下游受体和蛋白的激活。这表明尽管TBG是非致幻药物，仍会激活与迷幻药物相同的生化通路。5-MeO-DMT为完全激动剂，TBG则是部分激动剂。
Olson将激动剂比作水龙头："全激动剂完全打开水阀让水流畅通，而部分激动剂仅允许滴水和有限流动。"他解释说："全激动剂既触发幻觉也促进可塑性，部分激动剂仅部分激活受体就足以引发可塑性变化。"
神经可塑性与抗抑郁效果的关联
这项研究解答了迷幻科学中的一个未解之谜：虽然已知迷幻药物通过激活5-HT2A受体促进神经可塑性，但其与持续抗抑郁效果的关系尚不明确。"这些促进神经可塑性的效应——前额叶皮层树突棘的生长——是否就是抗抑郁效果的原因？"Olson提出关键问题。
借助先进的基因工具，研究团队标记了TBG给药后前额叶皮层新增的树突棘，并使用激光消除这些树突棘。Olson指出："当我们消除这些树突棘时，抗抑郁效果也随之消失。"此前类似实验使用氯胺酮验证其持续抗抑郁特性需要树突棘生长，"这是我们首次在5-HT2A受体激动剂中完成此类实验，证明皮层神经可塑性至少部分解释了化合物的抗抑郁效果。"
相似性与差异性
虽然5-MeO-DMT和TBG在促进神经可塑性方面具有相似性，但存在关键差异：TBG不会引发谷氨酸爆发或激活即早基因——这些基因此前被认为对迷幻药物的神经可塑性促进作用至关重要。"TBG促进可塑性却不需要谷氨酸爆发和即早基因，这令人意外。"Olson表示。
研究团队通过全脑成像和单核RNA测序分析药物治疗后的基因表达模式，发现谷氨酸爆发和即早基因表达更可能与迷幻药物的致幻特性而非可塑性促进作用相关。Gray补充道："科学充满惊喜，我们每天都在学习迷幻药物影响大脑的新知识。"
这项研究获得美国国立卫生研究院等多项资助，Olson同时是Delix Therapeutics公司的联合创始人兼首席创新官。
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