凯特琳·迪恩博士 • 2025年11月11日
圣裘德科学家正利用其化学专业知识帮助创造下一代治疗药物。如果药物发现是一场电影制作，化学将拥有所有高调的表演角色，以及所有幕后的角色。虽然聚光灯最亮地照在主角身上，但如果没有那些为最终产品做出贡献的幕后支持工作，他们将一无所成。圣裘德研究人员正在利用化学探索制作的每一步，以寻找下一代治疗明星。
作为导演的化学
圣裘德化学生物学与治疗学系的道海博士将化学用作生物学的导演。他的研究重点是核小体——染色质的基本单位，这对DNA的包装和调控至关重要。核小体由缠绕在组蛋白周围的DNA组成。这些结构会经历各种修饰，以确定在任何给定时间哪些基因被打开或关闭。这种基因调控中的错误通常是儿科癌症的常见驱动因素，使得核小体调控机制成为有吸引力的治疗靶点。然而，该领域的药物发现受到获取足够数量具有各种修饰的染色质用于必要筛选实验的繁琐性和耗时性的阻碍。
道海博士，化学生物学与治疗学系，研究核小体。
道的实验室开创了合成创建核小体和染色质的方法，而不是费力地从细胞中提取它们。"为了模拟细胞中多样的染色质景观，我们希望使用尽可能多的组蛋白修饰和DNA序列来研究染色质调控，"道说。"然而，传统方法过于耗时，无法实现这一目标。相反，我们正在开发一种方法，仅需30分钟就能从头合成染色质，省去了一周繁琐的纯化和操作。"这些合成核小体部分是通过化学合成短肽，然后通过一种称为"天然化学连接"的过程将它们连接起来制成的。
拥有更多明确定义的核小体使得理解修饰的影响变得更加容易，这意味着道提高了科学家筛选和识别靶向基于染色质过程的有用化合物的能力。"我们认为这将改变加速染色质状态和药物发现的高通量生物化学研究的游戏规则，"道说。"现在我们可以将发现步骤缩短到合理的时间范围内，这将加速整个过程。"
作为制片人的化学
利用化学优化流程是化学生物学与治疗学系丹尼尔·布莱尔博士研究的核心。在布莱尔实验室，化学充当制片人，努力以越来越快的速度和效率解决问题。
丹尼尔·布莱尔博士，化学生物学与治疗学系，正在使药物筛选更加有效。
数量就是这样一个问题，因为有效的药物筛选需要大量不同的化学化合物。"即使在我们圣裘德化合物收藏中的数十万种分子中，你还能制造的所有其他分子中仍有大量未开发的功能潜力，"布莱尔解释说。"我们很早就认识到，限制我们能力的主要瓶颈是分析我们所制造的东西。"
发表在《自然》杂志上的研究中，布莱尔和他的团队通过只关注几个已知的分子片段来简化新化学物质的识别。"我们不必创建成千上万的单独分析，而是可以简化为少数几个，最多几十或几百个，来创建数千种不同的分子，"布莱尔说。"能够探索这些分子增加了我们获取大量不同类型化学品的机会。"
凭借他们新的分析能力，布莱尔实验室合成了5,000种新化学物质，使用了20,000次化学反应，同时将分析时间从约两个月缩短到一天。使筛选尽可能可靠至关重要，因为分析可以在化合物有机会分解之前进行。"这一策略在提高我们搜索分子的能力方面真正具有影响力，"布莱尔说。
布莱尔计划进一步加快化学生产和分析的速度。他举了一个例子，一个传统上需要42天的实验，现在可以压缩到仅七小时。"那些原本难以想象的繁琐、需要接近一年总分析时间三分之一的事情，我们现在做起来毫不费力，"他说。
作为编剧的化学
然而，所有的制作都需要一个目的。正如布莱尔所说："制造大量分子很好，但如果你不知道用它们做什么，你只是制造了很多东西。"化学还必须充当编剧，探索新故事、新机制和新生物学的潜力。
汤姆马索·丘皮多博士，化学生物学与治疗学系，正在研究儿科癌症的靶向治疗。
化学生物学与治疗学系的汤姆马索·丘皮多博士特别体现了这一功能。丘皮多和他的团队对抑制一类称为DEAD-box RNA解旋酶的酶感兴趣，这些酶共同参与RNA处理和蛋白质组装的多个步骤。"这些马达蛋白至少与细胞生命一样古老，在约15亿年的进化中没有发生太大变化，"丘皮多说。
丘皮多目前的重点是一种特定的解旋酶，它可能是儿科癌症的潜在治疗靶点。然而，传统上找到只针对其中一种酶的选择性分子一直特别具有挑战性。这种历史上的失败意味着丘皮多和他的团队被迫改写剧本。
"我们不知道靶向这些蛋白质的分子实际上会是什么样子，也没有关于化合物如何结合的结构信息，"他解释道。"我们无法通过与其他分子的相似性来建立，这是传统的方法。"
相反，研究人员试图利用蛋白质功能中先前未知的一个方面，并在此过程中开发一个新的机制故事。"这些蛋白质极其动态，因此在它们的活动周期中会采用不同的形状，"丘皮多解释道。"我们告诉自己，也许这就是我们必须关注的。"
该团队筛选了相对较少的化合物，但强调化学多样性——筛选库中化学品的形状、大小和成分的多样性。筛选的化合物越多样化，找到具有新作用机制的分子，或作用于以前从未被靶向的东西的可能性就越大。最终，这一策略得到了回报，研究人员发现了一种靶向酶的先前未知状态的化合物。
像所有初稿一样，这个命中化合物并不完美，但它为丘皮多和他的团队提供了一个进一步改进的起点。"这个分子一点也不好，一开始很糟糕，但这就是整个想法，"他说。"它给了我们一个机会，因为该机制支持具有选择性并能够靶向动态蛋白质。"现在有了一个有希望的分子，研究人员可以调整其结构和活性，以充分探索其生物学故事。
这些研究工作共同展示了化学在幕后推动药物发现的力量。在制造和分析大量分子集合、开发更有效和准确的方法来寻找理想化合物以及深入探索其生物学故事之间，化学无所不能。
灯光，摄影，（作用机制）开拍！
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