瑞典化学家永斯·雅各布·贝采利乌斯在致同行的信件中首次提议将一类生物物质命名为“蛋白质”，词源取自希腊语“proteios”，意为“首要”或“至关重要”。尽管19世纪30年代科学家对蛋白质知之甚少，但其对生物体的重要性已显而易见。
作为细胞的“功能主力”，蛋白质几乎驱动着人体所有生理活动。其中关键环节常涉及其与小分子配体的相互作用。在《自然·结构与分子生物学》期刊发表的新研究中，欧洲分子生物学实验室（EMBL）研究人员推出HT-PELSA工具——这是对早期检测方法的高通量升级版，可大规模研究蛋白质-配体互作。这项突破将加速药物研发并深化基础生物过程认知。
PELSA（肽中心局部稳定性测定法）由中科院大连化学物理研究所与上海药物研究所合作开发，通过追踪配体结合如何影响蛋白质稳定性来识别互作。当配体与蛋白质结合时，该区域稳定性增强，更不易受胰蛋白酶等切割酶影响。PELSA的独特价值在于能检测整个蛋白质组（即生物体内全部蛋白质）的肽段水平稳定性变化。但原方法需手动操作每个步骤，每次仅能处理少量样本，耗时费力且易引入污染或误差。
HT-PELSA通过将试管替换为微孔板大幅优化流程，实现步骤自动化，使研究人员能并行分析数百样本，同时保持原有灵敏度与可重复性。研究第一作者、EMBL萨维茨基团队博士后李克佳表示：“过去每日最多处理30个样本，如今HT-PELSA可扫描400个样本，工作流程高度简化。”李克佳曾参与原版PELSA开发。
HT-PELSA创新性地利用蛋白质疏水特性替代质谱分离：蛋白质更易吸附于特定表面，从而与肽段分离。这不仅实现全流程自动化，还能检测此前难以研究的膜蛋白。作为占已知药物靶点60%的关键类别，膜蛋白在提取时常因结构功能改变而失真。HT-PELSA直接处理复杂样本的能力，使其能在天然环境中揭示这些蛋白与潜在药物的互作。
研究合著者、萨维茨基团队实验室主管伊莎贝尔·贝彻指出：“它提供了更完整的蛋白质组-配体互作全景，让我们观察互变过程并深入理解生物学本质。”通过精准掌握蛋白质-配体作用机制，科学家可设计选择性结合靶蛋白的药物，提升治疗安全性和有效性。
EMBL海德堡团队负责人、研究资深作者米哈伊尔·萨维茨基强调：“HT-PELSA真正开启了高通量解析蛋白质功能的大门，将加速药物开发进程。这对理解基础生物学、揭示疾病机制及研发更安全有效的药物至关重要。”研究团队还证实该工具可检测配体结合引发的蛋白质-蛋白质互作变化，未来计划扩展至蛋白质-核酸互作研究，进一步推动细胞分子组织机制认知。
参考文献： Li K, Potel CM, Becher I 等. 高通量肽中心局部稳定性测定法拓展膜蛋白、组织及细菌的蛋白质-配体识别. 《自然·结构与分子生物学》. 2025.
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