摘要
背景
尽管母体先天性心脏病(CHD)与不良妊娠结局风险增加相关，但其对儿童长期发育的影响尚不清楚。本研究旨在调查子宫内暴露于母体CHD是否与儿童入学时的发育脆弱性相关。
方法和发现
这项基于人群的队列研究包括1995年1月1日至2016年12月31日在加拿大不列颠哥伦比亚省出生的256,629名单胎后代，通过链接到幼儿园时期（约5-6岁）由教师完成的早期发展仪器(EDI)调查进行随访。超过90%参加学校的儿童完成了问卷调查。发育脆弱性定义为在EDI的五个领域（身体健康和福祉、社交能力、情绪成熟度、语言和认知发展、沟通和一般知识）中，任何两个领域的得分低于第10百分位。使用调整后的泊松回归模型，研究了母体CHD与儿童发育脆弱性之间的关联，模型调整了分娩时的母体年龄、胎次、出生国家、婚姻状况、邻里收入五分位数、既往精神疾病和妊娠前糖尿病等因素。使用反事实四向分解法量化了早产可能的中介和调节作用。在纳入分析的256,629名儿童（51.4%为女性）中，456名（0.2%）暴露于母体CHD。暴露于母体CHD的儿童中25.2%被识别为发育脆弱性，而未暴露儿童中这一比例为16.6%。在调整模型中，与无母体CHD相比，母体CHD与发育脆弱性风险高28%相关（aRR 1.28；95% CI [1.11, 1.48]）。在与身体健康和福祉（aRR 1.31；95% CI [1.11, 1.54]）、社交能力（aRR 1.22；95% CI [1.02, 1.45]）、语言和认知发展（aRR 1.39；95% CI [1.13, 1.70]）以及沟通和一般知识（aRR 1.33；95% CI [1.09, 1.63]）相关的多个发育领域均观察到风险增加。早产仅介导了总体关联的约8%。与轻度CHD相比，严重CHD与发育脆弱性的关联更强（aRR 1.98；95% CI [1.31, 3.00] vs aRR 1.19；95% CI [1.00, 1.42]）。然而，研究在区分子宫内效应与潜在的遗传和产后家庭影响方面能力有限。可能存在一定程度的CHD误分类，这可能会使关联偏向于零。
结论
在这项基于人群的研究中，母体CHD与儿童入学时的发育脆弱性相关。尽管需要进一步研究以阐明机制，但加强对先天性心脏病育龄妇女的临床监测和针对性支持可能有助于降低其子女发育脆弱性的风险。
作者摘要
为什么进行这项研究？
- 随着心脏护理的进步，大多数出生时患有先天性心脏病(CHD)的女性能够活到生育年龄，许多会怀孕。
- 尽管有关CHD孕妇的短期妊娠和分娩结局的记录越来越多，但对其子女的长期健康和发育结局知之甚少。
- 了解母体CHD是否与后代的发育脆弱性相关，对于产前咨询、围产期护理和早期干预非常重要。
研究人员做了什么和发现了什么？
- 我们进行了一项大型基于人群的队列研究，使用链接的健康和早期教育数据评估母体CHD暴露与儿童发育结局之间的关联。
- 我们使用一种经过充分验证的、涵盖与健康、学习和社会功能相关的多个发育领域和子领域的基于人群的测量方法，评估了256,629名男女儿童入学时的发育结局。
- 与无母体CHD相比，母体CHD与发育脆弱性风险较高相关，在身体、社交、沟通和认知领域均观察到一致的关联。
- 风险增加不能充分由早产介导。
这些发现意味着什么？
- 随着全球进入妊娠期的CHD女性人口增长，我们的发现突显了将母体CHD视为儿童发育长期风险因素的重要性。
- 这些发现强调了优化CHD女性的孕前和围产期护理，以及对其子女进行早期发育监测的必要性。
- 然而，母体CHD可能被低估诊断，且研究在区分妊娠相关机制与共享遗传影响方面能力有限，需要进一步研究。
引言
先天性心脏病(CHD)是最常见的出生缺陷群体，影响近1%的所有活产婴儿。2019年，全球估计有1,330万人患有此病。随着儿科心脏护理和手术干预的重大进展，超过90%的CHD儿童能够存活至成年，导致患有既往CHD的孕妇人口快速增长。
妊娠增加的代谢需求给母体心血管系统带来额外负担，这在CHD患者中可能耐受不良，特别是在中度或重度复杂缺陷的患者中。
流行病学研究表明，与普通孕妇人群相比，既往CHD导致的妊娠与不良产科和新生儿结局风险增加相关。特别是，CHD女性早产和小于胎龄(SGA)出生的风险增加，这两者都是后续神经发育障碍的既定风险因素，包括运动延迟、认知缺陷和较差的学校表现。
尽管病理生理机制尚不清楚，但CHD人群的不良妊娠和新生儿结局被认为部分是由胎盘功能障碍驱动的。越来越多的证据表明母体心脏功能障碍与胎盘功能不全之间存在关系，这可能会阻碍向胎儿输送营养和氧气，并对胎儿营养、生长和发育产生不利影响。
虽然之前旨在检查母体CHD子宫内效应的研究主要关注即时围产期结局，但出生或婴儿期之后的长期后果大多被忽视。尽管有越来越多的证据表明CHD母亲的胎盘功能异常和围产期并发症频率增加，但尚不清楚这些母亲所生儿童在儿童期是否会出现发育困难。因此，在这项研究中，我们旨在通过调查子宫内暴露于母体CHD是否与入学时儿童发育脆弱性风险增加相关来解决这一证据空白。此外，我们还旨在量化估计关联在多大程度上由关键新生儿状况介导，包括早产和SGA。
方法
数据来源
本基于人群的队列研究数据主要来自加拿大不列颠哥伦比亚省(BC)生命事件和统计—出生数据库，该数据库自1985年以来记录了该省几乎所有的出生。这些记录与多个BC基于人群的数据库链接：出院摘要数据库(DAD，住院护理)、医疗保健计划(MSP)医师账单数据(初级和专科门诊护理)、PharmaNet(药物分发)、加拿大人口普查数据(用于邻里收入数据)、围产期数据登记处、中央人口统计文件和早期发展仪器(EDI)调查数据(1999/2000年至2022年)。这些数据库之间的链接由Population Data BC使用个人标识符完成。
研究人群
在生命事件和统计—出生数据库中，我们确定了1995年1月1日至2016年12月31日在加拿大BC省22至44个完整孕周出生的909,272名单胎活产婴儿。这些出生队列的纳入是为了在1999年至2022年间的EDI评估时达到幼儿园年龄(5-6岁)。符合条件的研究队列包括在幼儿园有EDI记录的265,432名儿童。其中，256,629名(96.7%)儿童在关键研究变量上有完整数据，并被纳入最终分析样本。
测量指标
暴露
如果儿童的母亲在怀孕前曾被诊断为CHD，则认为儿童在子宫内暴露于CHD。母体CHD是根据国际疾病分类(ICD-9)和ICD-10代码确定的(见S1附录表A)，基于BC住院或门诊数据库中的至少一条记录。为了提高诊断准确性，MSP记录中的CHD诊断仅限于有心脏病学相关费用项目的诊断，表明诊断是由心脏病专家做出的。主要暴露是任何类型的母体CHD。此外，我们根据欧洲心脏病学会和美国心脏协会/美国心脏病学会指南中详细说明的既定分类系统，将CHD病例按复杂程度分为轻度、中度和重度CHD。
结局
主要结局是通过EDI问卷评估的儿童发育脆弱性，EDI是一种在BC几乎所有地区公立和参与的私立学校的幼儿园中进行的基于人群的发育监测工具。EDI是一个包含103个项目的问卷，由课堂教师在幼儿园学年的后半段完成。继1999/2000年试点EDI调查后，数据在全省范围内以系统性的多年波次常规收集，每个波次通常跨越三年。平均而言，参加学校和学区的90%以上儿童完成了问卷调查。
EDI旨在评估儿童在学校基础学习中有效参与所需的五个核心早期发展领域的技能。这些包括身体健康和福祉(13个项目)、社交能力(26个项目)、情绪成熟度(30个项目)、语言和认知发展(26个项目)以及沟通技能和一般知识(8个项目)。EDI项目包括多选响应选项，教师选择最能描述学生过去6个月情况的选项。每个项目在2点或3点李克特量表上评分，分别分配0/10或0/5/10的分数。还可选择"不知道"响应选项，编码为缺失。
主要结局是发育脆弱性，定义为在EDI五个领域中的任何两个领域得分低于第10百分位，基于BC省级临界值确定。虽然EDI不是诊断工具，但第10百分位临界值部分选择是为了识别可能不易察觉的发育困难的儿童，而不仅仅是限于那些可以临床诊断的儿童。
除了总体脆弱性外，我们还将EDI领域和子领域作为单独的结局进行分析。每个子领域被二分以指示儿童是"准备就绪"还是"未准备就绪"上学，基于EDI专家团队在Offord中心建立的基于标准的固定阈值。我们还检查了脆弱性的严重程度，作为跨多个发育领域的脆弱性累积风险。
中介变量
根据现有文献预先选定的两个潜在中介变量是SGA和早产。早产定义为在37个完整孕周前分娩，孕龄主要基于20周前的超声波或末次月经确定。SGA定义为出生体重低于相应孕龄和性别的第10百分位，使用BC特定生长参考曲线。
协变量
研究中检查的协变量是母体和儿童特征。儿童特征包括性别、出生年份、EDI完成年龄、出生后第一年内诊断的主要先天性畸形以及出生后诊断的儿童CHD。母体特征包括分娩时年龄、胎次、出生国家、婚姻状况、邻里收入五分位数、既往精神疾病、妊娠前糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期间心脏药物使用以及缺血性胎盘疾病。缺血性胎盘疾病定义为三种产科并发症的组合—先兆子痫、胎盘早剥和SGA婴儿分娩—这些可能共享涉及胎盘功能不良的共同病理生理途径。
母体和儿童的社会人口学和出生特征主要来自生命事件和统计—出生数据库，而疾病协变量则来自住院、门诊和围产期数据登记处。邻里收入五分位数(来自中央人口统计文件)使用加拿大统计局邮政编码转换文件(PCCF+)软件分配，该软件将个人的6位邮政编码链接到基于人口普查的扩散区域级别收入信息。关于母体药物使用(即β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂)的数据从BC PharmaNet检索，使用解剖治疗化学(ATC)代码。
统计分析
所有分析均在Stata 16.0版本中进行。使用描述性统计比较有和没有CHD的女性之间的母体和儿童特征。使用带有稳健(沙棘)方差估计的修改泊松回归模型估计母体CHD与儿童发育脆弱性之间关联的风险比(RR)和95%置信区间(CI)。当结局常见时，这种方法比逻辑回归更受青睐，因为逻辑模型可能会夸大风险估计。根据先前文献和预先指定的因果图，我们调整了儿童年龄、性别和出生年份以及母体社会人口学和临床特征的关联，包括分娩时年龄、胎次、出生国家、婚姻状况、邻里收入五分位数、既往精神疾病和妊娠前糖尿病。由于未观察到性别效应修饰的证据(p交互作用：0.922)，分析合并了男性和女性。为了识别CHD妊娠中特别高风险的亚组，我们还测试了邻里收入五分位数(作为母体社会经济地位的代理)和妊娠诱导疾病(包括缺血性胎盘疾病和妊娠期糖尿病)的潜在效应修饰。在乘法和加法尺度上评估效应修饰，使用相对超额风险交互作用(RERI)和归因比例量化加法交互作用。
因果中介分析
在初步调查中，母体CHD与SGA风险增加无关，因此SGA从最终中介分析中删除。由于母体CHD是早产的风险因素，而早产也与发育脆弱性相关，我们使用反事实方法研究早产在母体CHD与儿童发育脆弱性关联中的中介作用。鉴于早产可能与母体CHD相互作用，我们应用四向分解法使用Stata的med4way命令。这使我们能够将总超额相对风险分解为四个组成部分：控制直接效应(既无中介也无交互作用)、参考交互作用(仅因交互作用)、中介交互作用(因中介和交互作用)以及纯间接效应(仅因中介)。参数是通过指定中介的逻辑模型和结局的泊松模型获得的。95% CI通过自举计算，进行1,000次重复。中介分析基于以下假设：暴露-结局、暴露-中介和中介-结局关联中没有未测量的混杂因素，且没有受暴露影响的未测量中介-结局混杂因素。
敏感性分析
进行了多项敏感性分析。首先，鉴于母体BMI信息通过BC围产期数据登记处自2000年起可用且缺失数据比例高(31.6%)，进行了多重插补分析以评估母体孕前BMI导致的混杂强度。在随机缺失假设下，我们使用链式方程多重插补方法生成35个插补数据集(与总缺失35%成比例)，并报告合并估计值。其次，排除了被诊断为CHD或任何主要先天性畸形的儿童，以部分评估观察到的关联是否对潜在遗传混杂具有稳健性。第三，考虑到母体CHD的异质性，进行了额外分析，检查母体CHD严重程度(轻度、中度和重度)与儿童发育脆弱性之间的关联。第四，我们分别呈现了ICD-9和ICD-10代码之间的关联，以探索两种编码系统对关键发现的任何影响。第五，在敏感性分析中进一步调整了妊娠期间母体心脏药物使用。第六，在排除2004年前收集的EDI记录后重复分析，以考虑从第2波开始引入的响应格式变化。第七，由于移民女性被诊断为CHD的可能性低于加拿大出生的女性，我们进行了仅限于加拿大出生母亲子女的敏感性分析。第八，由于未得到心脏病学特定索赔支持的门诊CHD诊断被排除在主要CHD定义之外，我们从非暴露组中额外排除了这些病例以提高诊断特异性。第九，为了最小化暴露误分类，我们进一步进行了敏感性分析，从母体CHD定义中排除ICD-10代码Q21.1和ICD-9代码745.5，因为这些代码可能捕获卵圆孔未闭(PFO)，这是一种常见解剖变异而非真正的CHD。第十，由于在EDI评估前死亡的儿童可能更脆弱，我们将5岁前死亡(来自BC生命事件和统计—死亡)视为发育脆弱性，以评估潜在的存活偏差。上述三项敏感性分析(即第8至10项)是在同行评审过程中添加的，以响应审稿人意见。
方案和分析计划
该研究没有前瞻性注册的方案或分析计划。纳入/排除标准和初始分析基于研究目标预先计划。中介分析部分由数据驱动，中介变量根据其与暴露和结局的观察关联选择。同行评审过程中进行的额外敏感性分析并未改变主要结论。本研究按照RECORD(使用观察性常规收集数据进行的研究报告)指南报告。
伦理声明
该研究获得了加拿大不列颠哥伦比亚大学伦理委员会的伦理批准，对行政数据豁免知情同意(批准号：H20-00902)。对于EDI调查数据，在数据收集前从父母/监护人处获得被动知情同意，他们可以选择让子女退出参与。
结果
总共256,629名(女性48.6%)有早期儿童发展调查数据的幼儿园儿童被纳入最终分析。研究中的儿童平均孕龄为39周，在EDI数据收集时平均年龄为5.6岁。在所有儿童中，456名(0.2%)暴露于母体CHD，患病率随研究期间增加。
与未暴露儿童相比，暴露于母体CHD的儿童早产和主要先天性畸形患病率更高。2.2%由有CHD病史的女性所生的儿童自身被诊断为CHD，而CHD母亲所生儿童中这一比例为1.1%。与无CHD的女性相比，有CHD的女性分娩时年龄更小，更频繁地为加拿大出生、未婚且来自低收入社区。她们还具有更高的超重状态、既往精神疾病、妊娠前糖尿病、缺血性胎盘疾病、妊娠期间心脏药物使用和剖宫产的患病率。
在CHD女性中，有25.2%的儿童在至少两个领域经历发育脆弱性，而在无CHD女性中这一比例为16.6%。暴露于母体CHD的儿童在所有儿童发展领域持续显示出更高的发育脆弱性比例。在调整分析中，暴露儿童在至少两个领域发育脆弱性的风险比未暴露儿童高28%(aRR 1.28；95% CI [1.11, 1.48])。在五个发展领域中，身体健康和福祉、社交能力、语言和认知发展以及沟通技能和一般知识观察到脆弱性风险增加。
表3显示了母体CHD与儿童发育脆弱性严重程度之间的关联。随着受影响领域数量的增加，相对风险普遍升高，从一个或多个领域aRR 1.16(95% CI [1.04, 1.29])到所有五个领域受影响时aRR 1.64(95% CI [1.09, 2.45])。EDI子领域的分析进一步显示，母体CHD与多个领域的脆弱性风险增加相关，包括身体独立性、粗大和精细运动技能、多动和注意力不集中行为、总体社交能力、责任感和尊重、学习方法、基本识字能力、对识字或数字的兴趣和记忆力、高级识字能力以及基本计算能力。
四向分解分析显示，通过早产的纯间接效应占总超额相对风险的约8.0%，没有证据表明母体CHD与孕龄之间存在交互作用。该关联不受母体缺血性胎盘疾病和邻里收入五分位数的修饰。然而，当母体CHD与妊娠期糖尿病同时存在时，脆弱性风险(与仅暴露于母体CHD相比)更高(aRR 1.94；95% CI [1.31, 2.88] vs aRR 1.22；95% CI [1.04, 1.43])，具有统计学显著差异(交互作用p值：0.032)。在加法尺度上，交互作用未达到统计学显著性，RERI估计为0.90(95% CI [−0.03, 1.82])。
敏感性分析
在多重插补分析中，母体CHD与儿童发育脆弱性之间的关联与主要分析非常相似，即使在调整母体BMI后也是如此。排除患有CHD和其他主要先天性畸形的儿童使关联减弱了15%。母体严重CHD与儿童发育脆弱性的关联(比轻度CHD更强(aRR 1.98；95% CI [1.31, 3.00] vs aRR 1.19；95% CI [1.00, 1.42])，两种关联之间的差异在统计学上显著(风险比比率：1.66；95% CI [1.06, 2.61])。无论母体CHD是使用ICD-9还是ICD-10代码定义，关联的幅度保持一致。调整妊娠期间心脏药物使用导致关联的最小减弱。对仅限于加拿大出生母亲子女的分析和对从第2波开始参与EDI调查的儿童的分析中，RRs升高。排除无心脏病学特定索赔的门诊CHD诊断(n=1,590)和排除潜在PFO病例的替代CHD定义(n=16)产生相似的效果估计值。最后，在假设5岁前死亡为发育脆弱性的敏感性分析中，关联与主要分析在幅度上相似。
讨论
这项基于人群的调查显示，暴露于母体CHD与学龄早期发育脆弱性风险增加相关。该关联在包括身体、社会情感和认知结果在内的广泛发育领域和子领域中持续观察到。早产仅中介了该关联的一小部分。同时暴露于母体CHD和妊娠期糖尿病的儿童与仅暴露于任一条件的儿童相比，脆弱性风险更高。此外，与轻度CHD相比，母体严重CHD与儿童发育脆弱性的关联更强。
由于直接比较我们研究结果的证据有限，因为关于母体CHD对儿童发育脆弱性影响的证据很少。然而，结果与我们之前基于瑞典和加拿大人群的工作一致，该工作表明包括CHD在内的不同形式的既往母体心脏病与后代注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍风险增加相关。类似地，其他研究表明，暴露于各种母体疾病(如肥胖、糖尿病和先兆子痫)的儿童发育结局较差，暗示母体健康对儿童亚优身体和心理发展的产前起源具有更广泛的相关性。我们发现轻度母体CHD与较小的风险增加相关，与先前报道轻度与中度或重度CHD女性相比， Obstetric和新生儿并发症风险较低的研究一致。
母体CHD与早期发育脆弱性之间观察到的关联的潜在机制可能是多因素的。一个潜在途径涉及胎盘结构和功能的损害。妊娠需要母体心输出量显著增加，以支持子宫胎盘循环并促进母胎营养和氧气交换。在CHD女性中，受损的心脏功能可能会降低心输出量和子宫胎盘灌注，可能改变胎儿生长和发育轨迹。
与此一致，先前的流行病学研究已将母体CHD与胎盘功能障碍和不良产科和新生儿并发症联系起来。然而，在本研究中，我们发现有限证据表明母体缺血性胎盘疾病和早产介导或修饰了CHD孕妇后代发育脆弱性的风险。相比之下，当母体CHD与妊娠期糖尿病共存时，风险被放大，表明可能通过子宫内途径相互作用。妊娠期糖尿病以母体高血糖为特征，可能导致胎儿高胰岛素血症、氧化应激和慢性炎症。这些代谢紊乱可能在CHD妊娠中对胎盘和胎儿施加额外压力，加剧胎盘功能障碍和胎儿生长及大脑发育的中断。
我们还观察到CHD母亲的子女中CHD患病率更高，与家族聚集和遗传易感性一致。某些遗传疾病，如唐氏综合征(21三体)、努南综合征和22q11.2缺失，已知与CHD和神经发育延迟相关，因此可能有助于观察到的关联。虽然无法在分析中解释遗传综合征，但排除患有CHD诊断和其他先天性畸形的儿童对我们的结果影响很小。这表明明显的先天性心脏异常不太可能完全解释这些发现，尽管未测量的遗传因素可能在没有结构性心脏病的情况下影响儿童发育结局。值得注意的是，先前的研究发现父体CHD与不良出生结局之间没有关联，尽管CHD男性的生育率降低。相比之下，母体CHD的关联支持这一假设：子宫内条件，而不仅仅是遗传传递，可能导致后代不良结局。
最后，产后社会途径也可能发挥作用。CHD成年人可能经历较低的教育成就、收入减少、婚姻或长期伴侣关系率较低、较差的神经心理功能和降低的与健康相关的生活质量。这些劣势可以塑造产后家庭环境的质量，从而影响儿童发展。综合起来，我们的发现可能反映了子宫内、遗传和社会途径的组合。
该研究的一个关键优势是将大型、基于人群的和经过充分验证的EDI调查与包括出生记录、医院和门诊记录、药物分发和人口普查信息在内的多个行政数据源整合。全面的链接提供了关于广泛母体社会人口学和临床因素的详细信息，从而降低了残余混杂的风险。此外，相对较大的样本和对学校准备情况的全面评估使我们能够分别分析儿童发展的16个不同子领域，提供了对母体CHD如何影响特定发展方面的细致理解。
也应承认一些局限性。首先，我们研究中母体CHD在妊娠中的患病率(0.2%)低于活产婴儿中估计的患病率(1.1%)。这可能反映了中度或重度CHD女性生育可能性较低、CHD女性在早期日历时期出生的生存率较低以及轻度或无症状CHD的诊断不足，特别是如果在儿童期诊断且不需要持续护理。尽管我们的估计与先前文献广泛可比，报告妊娠队列中CHD为0.07%至0.3%，但一定程度的暴露误分类是可能的(例如，BC以外诊断的CHD)，并且可能使观察到的关联偏向于零。类似地，我们的CHD复杂性测量是粗略的，因为它源自ICD代码，可能无法完全捕获临床上有意义的区别。未来研究需要更详细的临床分类，以阐明哪些CHD表型更强烈地影响儿童发展并探索潜在机制。其次，由于缺乏遗传因素和产后家庭环境的数据，我们无法完全区分子宫内效应与共享遗传和家庭影响。第三，由于调查的多年波次设计，EDI数据并非对所有幼儿园儿童都可用，每年约三分之一的学校参与。这不太可能引入偏倚，因为学校选择与母体CHD状态无关。然而，如果母体CHD影响胎儿和早期儿童死亡率，真实关联可能因将研究人群限制为存活至幼儿园的儿童而被低估，尽管我们在敏感性分析中通过将5岁前死亡视为发育脆弱性部分解决了这一问题。第四，尽管总体样本量很大，但某些潜在效应修饰因素的分层中统计能力不足限制了我们检测交互作用的能力。第五，EDI数据主要在BC的公立学校中收集，而家庭教育和上私立学校的儿童很少被捕获，这可能限制了普遍性。
总之，这项来自加拿大BC省的基于人群的队列研究表明，暴露于母体CHD的儿童在入学时在多个领域面临发育脆弱性风险增加。随着既往CHD的孕妇人口在全球范围内扩大，这些发现突显了将母体CHD视为儿童发育劣势潜在风险因素的重要性，以及理解其超出妊娠后果的生命周期方法的必要性。尽管CHD母亲的子女可能从早期发育监测中受益，但优化受影响女性的孕前和围产期护理可能有助于降低后代不良长期健康和发育结局的风险。
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