癌症基因MYC通过抑制通常激活免疫系统的警报信号来伪装肿瘤。这项新研究的发现为改进现有癌症疗法以及开发新疗法提供了有希望的途径。
这是否标志着我们对癌症治疗的思考方式发生了转变？至少在实验室中，证据表明确实如此。一个国际研究团队成功破译了控制胰腺癌生长的关键机制。科学家们确定了一种潜在的中心机制，即癌细胞如何保护自己免受身体自身免疫系统的攻击。阻断这一机制导致实验动物的肿瘤显著减少。
细胞分裂的核心驱动因素
研究结果现已发表在Cell杂志上。该研究主要由维尔茨堡大学（JMU）、麻省理工学院（美国）和维尔茨堡大学医院的Leonie Uhl、Amel Aziba和Sinah Löbbert以及其他合作者进行。
该研究由JMU生物化学和分子生物学系主任Martin Eilers教授领导，作为"癌症重大挑战"KOODAC团队的一部分。该项目部分资金来自英国癌症研究、儿童癌症自由基金会（Kika）和法国国家癌症研究所（INCa），作为"癌症重大挑战"计划的一部分。额外资金来自欧洲研究理事会授予Martin Eilers的高级研究基金。
在他们的研究中，研究人员关注了一种在癌症研究中早已为人所知的特定蛋白质：癌蛋白MYC。"在许多类型的肿瘤中，这种蛋白质是细胞分裂的核心驱动因素，从而导致不受控制的肿瘤生长，"Martin Eilers解释道。然而，一个关键问题仍未得到解答：高MYC活性的肿瘤如何设法逃避身体的免疫防御？尽管MYC驱动的肿瘤生长非常迅速，但它们通常对免疫系统来说是"隐形"的。
癌症基因的另一面
这项最近发表的研究提供了这个问题的答案。国际研究团队的关键发现是MYC具有双重功能。除了其已知的与DNA结合并激活促生长基因的作用外，当细胞处于压力下时，它可以改变其功能。在快速生长的肿瘤中普遍存在的混乱条件下，MYC承担了新的功能：它不再与DNA结合，而是与新形成的RNA分子结合。
这种与RNA的结合具有深远的影响：几个MYC蛋白质形成密集的簇，称为多聚体，其功能类似于分子凝聚物。这些"液滴"充当收集点，特别吸引其他蛋白质——尤其是外泌体复合物——并将它们集中在一个地方。
外泌体复合物随后以非常有针对性的方式分解细胞废物——主要是所谓的RNA-DNA杂交体。这些是基因活动的缺陷产物，通常在细胞内充当响亮的警报信号，向免疫系统表明出了问题。
MYC如何欺骗免疫系统
这正是MYC的伪装功能发挥作用的地方。通过在外泌体复合物的帮助下组织RNA-DNA杂交体的降解，它在警报信号激活免疫防御之前就将其消除。结果，下游信号链甚至无法启动。肿瘤对免疫细胞保持"隐形"。
研究人员能够证明，MYC蛋白内的一个RNA结合区域负责这种伪装。关键的是，该区域对MYC的促生长功能（即其与DNA结合的能力）不是必需的。这两种功能——驱动生长和欺骗免疫系统——在机制上是分开的。
动物模型中对肿瘤的精准打击
下一步显而易见：具有基因修饰RNA结合区域的MYC蛋白质应该不再能够向外泌体寻求帮助并阻断警报通路。事实上，这一发现在动物模型中的相应实验中产生了戏剧性的影响："在28天内，具有正常MYC的胰腺肿瘤大小增加了24倍，而具有缺陷MYC蛋白的肿瘤在同一时期内崩溃并缩小了94%——但前提是动物的免疫系统完整，"Martin Eilers描述了研究的关键发现。
前景与治疗潜力
这些结果为癌症治疗开辟了有希望的新途径。以前完全阻断MYC的尝试已被证明很困难，因为该蛋白质对健康细胞也很重要。新发现的机制现在提供了一个更加具体的目标。
"Eilers解释道："未来的药物不必完全关闭MYC，而可以专门抑制其与RNA结合的能力。这可能会保留其促生长功能不受影响，但揭开肿瘤的隐形斗篷。"因此，肿瘤将再次对免疫系统可见并变得脆弱。"
然而，这位科学家警告说，在相应的疗法准备好上市之前还有很长的路要走。下一步是明确免疫刺激性RNA-DNA杂交体如何从细胞核中运输出来，以及MYC的RNA结合如何影响肿瘤的直接环境。
"癌症重大挑战"旨在支持像KOODAC这样的国际团队，他们正在推动我们对癌症认知的边界。这样的研究展示了揭示肿瘤如何隐藏于免疫系统之外的机制可以打开新的可能性，不仅针对成人癌症，也针对KOODAC团队关注的儿童癌症。这是一个令人鼓舞的例子，说明国际合作和多样化专业知识如何帮助应对癌症研究中一些最棘手的挑战。
Dr. David Scott，"癌症重大挑战"总监
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