摘要
不明来源栓塞性卒中（ESUS）于2014年被提出，作为临床分类术语，用于指代非腔隙性隐源性缺血性卒中的一种特殊亚型——其虽呈现栓塞影像特征但无法确定明确病因。最初假设抗凝治疗可能优于抗血小板治疗，但多项大型临床试验结果颠覆了这一认知。ESUS约占缺血性卒中的17%，多见于年轻患者且传统危险因素较少。尽管这些患者无主要心源性栓塞源（如房颤）或显著动脉狭窄，但存在多种隐匿性栓塞基质。NAVIGATE ESUS、RE-SPECT ESUS及针对心房病变的ARCADIA试验均显示抗凝药物未优于阿司匹林，这提示需个体化诊疗策略。
1. 引言
缺血性卒中具有高度异质性，通常根据病因分类（TOAST分型）。隐源性卒中诊断占比约20-30%，即便经过标准评估（脑影像、血管检查、心脏评估及实验室检测）仍无法确定病因。近年来指南推荐扩展诊断路径，包括动脉成像、超声心动图和延长心脏监测。
2014年提出的ESUS概念旨在细化隐源性卒中的分类。ESUS定义为非腔隙性缺血性卒中且无高风险心源性栓塞源或显著动脉狭窄，其提出旨在标准化临床试验患者选择并评估经验性抗凝治疗效果。本文综述了ESUS的最新证据，涵盖定义、流行病学、评估策略及二级预防，并讨论了关键临床争议。
2. 方法学
本综述采用结构化叙事方法，整合2018-2024年发表的高质量文献。检索策略包括PubMed、Embase和Scopus数据库，使用"embolic stroke of undetermined source"等关键词组合。纳入标准涵盖ESUS定义、流行病学、诊断工作流程及治疗比较研究。
3. ESUS定义与诊断标准
ESUS定义为：
- 供血动脉无≥50%狭窄
- 无主要心源性栓塞源（如房颤）
- 影像显示非腔隙性梗死
- 完成最低限度检查（脑和血管影像、≥24小时心电监测、超声心动图及基础实验室检查）
4. ESUS与TOAST分型的关系
TOAST分型中隐源性卒中包含病因不明的多种情况（包括评估不充分病例）。ESUS作为隐源性卒中的亚型，要求完成标准化检查排除已知病因，强调栓塞机制的可能性。这种区分对流行病学研究和临床试验设计具有重要意义。
5. 流行病学特征
5.1 流行率
国际多中心注册研究显示ESUS占近期缺血性卒中患者的16%，不同地区比例稳定（北美16-21%）。另有约14%患者因评估不足无法确诊为ESUS，提示随着诊断技术进步，ESUS占比可能上升。
5.2 发病率
美国估算ESUS年发病率1.5-2.5/1000人年。发病率随年龄增长而升高，这与缺血性卒中总体趋势一致。
5.3 复发风险
ESUS患者在抗血小板治疗下年复发率达4-5%。NAVIGATE ESUS研究显示阿司匹林组年复发率为4.7%。值得注意的是，复发事件常仍为隐源性，提示存在持续隐匿机制。
6. 人口学差异
6.1 年龄
ESUS患者平均年龄62岁，低于动脉粥样硬化或房颤相关卒中（68岁）。年轻患者更可能伴有卵圆孔未闭或血栓形成倾向，老年患者则多见隐匿性房颤或主动脉斑块。
6.2 性别
全球研究显示无显著性别差异（Hart等数据：男性58%，女性42%）。
6.3 地理差异
不同地区ESUS比例稳定（15-21%），但机制存在差异：南亚患者可能更年轻且有心源性病因，西方人群更多亚临床动脉粥样硬化。
7. 风险因素与患者特征
7.1 传统血管风险因素
ESUS患者传统风险因素较少：
- 高血压（60-70%）
- 糖尿病（20-30%）
- 吸烟（20-40%）
- 血脂异常（常见但多可控）
7.2 潜在隐匿性栓塞源
- 心房病变：30-40%患者表现左房扩大、NT-proBNP升高或ECG异常
- 亚临床房颤：延长监测发现20-30%老年患者存在
- 卵圆孔未闭：年轻患者中约9%存在
- 非狭窄性动脉粥样硬化：老年患者常见≥4mm主动脉斑块
8. 临床争议与诊断策略
8.1 ESUS概念的争议
批评者认为该标签未能改变治疗，尤其抗凝试验失败后可能阻碍进一步诊断。建议进行更深入检查（如延长监测、斑块成像）以重新分类。
8.2 诊断深度
建议对所有隐源性卒中患者进行≥30天心脏监测，经食管超声心动图对检测卵圆孔未闭或复杂主动脉斑块具有重要价值。
8.3 卵圆孔未闭管理
年轻高风险卵圆孔未闭患者推荐封堵术，老年患者证据不足。
8.4 抗凝与抗血小板治疗
NAVIGATE和RE-SPECT ESUS试验显示利伐沙班（1.8%年大出血率）和达比加群与阿司匹林相比无显著获益。
9. 精准医学新方向
9.1 个体化治疗
ATTICUS试验显示阿哌沙班在合并心房病变或左心室扩大的ESUS患者中未显示益处。
9.2 多学科团队
建议组建卒中神经科、心脏科/电生理专家、血液科及肿瘤科参与的团队，进行综合评估。
10. 限制性
10.1 概念局限性
ESUS异质性显著，包含未诊断房颤、主动脉弓粥样硬化、卵圆孔未闭等多种机制。临床试验未能显示抗凝获益，提示需更精细分类。
10.2 临床试验局限
患者异质性导致亚组分析困难，随访时间较短可能影响结果。不同试验的入选标准差异也影响结果外推。
11. 结论
ESUS概念推动了隐源性卒中的研究，但需认识到其异质性。未来方向包括：
- 延长心脏监测（植入式监测器）
- 利用生物标志物和影像学技术进行风险分层
- 针对特定亚组（如心房病变、卵圆孔未闭）的临床试验
最终目标是通过精准医学将ESUS患者从"不明来源"标签中解脱，实现病因导向的个体化治疗。
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