近年来，人们发现肠道微生物群不仅对身体健康有显著影响，还对心理健康有着重要影响。Atlantia临床试验公司的医学总监Ted Dinan在接受采访时详细介绍了他们关于肠道微生物群组成的研究以及如何通过靶向肠道微生物群来改善人类的心理健康。
Dinan基于啮齿类动物和其他哺乳动物的研究，详细阐述了肠道微生物群通过哪些途径影响大脑功能，特别是它们在焦虑、抑郁和肠易激综合症等疾病中的作用，以及利用这些新发现的联系进行治疗的潜在方法。
您能否介绍一下自己并概述您在Atlantia临床试验公司中的角色？
我叫Ted Dinan，是Atlantia临床试验公司的医学总监。
Atlantia在与心理健康相关的微生物群领域进行了哪些研究？
在过去几年中，Atlantia进行了大量研究，探讨肠道微生物群如何影响大脑功能以及我们如何通过靶向肠道微生物群来改善心理健康。成人的肠道中含有超过一公斤的细菌。主要的门类是拟杆菌门和厚壁菌门。肠道内有超过400种细菌。大肠内的细菌质量大约与人脑相同。
什么因素决定了肠道微生物群的组成？
了解决定人类肠道微生物群组成的因素非常重要，因为这种组成因人而异。肠道微生物群的组成可能就像我们的DNA或指纹一样独特。
有许多不同的因素决定了我们的肠道微生物群。遗传因素起着重要作用，因为遗传因素决定了哪些细菌可以在结肠中定植。然而，对于最初的微生物群来说，主要决定因素是出生方式。如果婴儿是顺产的，那么最初的细菌是从分娩者的阴道获得的乳酸杆菌。
顺产的婴儿——有时被称为“自然”分娩——其微生物组主要由乳酸杆菌组成。另一方面，如果是剖腹产，最初获得的细菌将来自医生、护士或分娩者的皮肤。因此，剖腹产婴儿的微生物群比顺产婴儿的更加多样化。
在生命的另一端，随着年龄的增长，微生物群也会发生变化。现在很清楚的是，随着年龄的增长，微生物多样性的减少先于衰弱的发生。保持多样化的微生物群对于老年人来说非常重要。影响老年微生物群的因素包括压力，这会对肠道微生物群产生相当大的影响；抗生素——以及药物总体上——可以显著改变肠道微生物群；当然，从积极的角度来看，饮食和锻炼也很重要。确实，某些饮食与良好的微生物群相关，而某些饮食则与不良的微生物群相关。同样，在锻炼方面，有大量的证据表明，定期进行有氧运动的人往往拥有更健康的微生物群，而不进行锻炼的人则不然。
肠道微生物如何影响大脑？
肠道微生物通过多种不同途径影响大脑。迷走神经是一条长而蜿蜒的神经，连接大脑和肠道，信号通过这条神经在肠道和大脑之间传递。某些微生物需要完整的迷走神经才能进行脑-肠通信。
几年前，已经证明某些乳酸杆菌在迷走神经被切断时无法向大脑传递信号。迷走神经很重要，但还有其他重要的通信途径。另一种途径是5-HT及其代谢物色氨酸的生成。色氨酸是5-HT的前体。
我们知道人脑需要持续供应色氨酸。色氨酸需要定期穿过血脑屏障以维持正常的人类情绪、正常的睡眠模式和正常的食欲。很明显，某些细菌，特别是双歧杆菌（Atlantia之前的研究重点），可以增加血浆中的色氨酸水平。有更多的色氨酸可以穿过血脑屏障。
另一个重要的通信途径是短链脂肪酸的生成。有各种各样的短链脂肪酸。研究最广泛的是丁酸、丙酸和乙酸。它们是由肠道内纤维的代谢产生的，可以对大脑功能产生深远的影响。丁酸是一种表观遗传调节剂，特别是一种HDAC抑制剂。它可以影响大脑中基因的功能，并且还可以作用于经典的G蛋白偶联受体。有两种受体FFAR2和FFAR3，丁酸可以通过这些受体连接。
肠道微生物影响大脑功能的其他方式有哪些？
还有其他一些似乎并行工作的途径。为了正常的大脑功能，我们需要肠道微生物产生各种分子。肠道微生物产生我们自身无法产生的分子，而我们的大脑需要其中的一些分子。这确实是一个协同互动的过程。我们为肠道微生物提供养分，反过来，它们会产生我们的大脑所需的分子。
一个重要的要点是，如果我们把所有肠道微生物产生的必需基因都放入我们自己的体内，我们将没有足够的空间容纳所有的DNA。因此，人类和肠道微生物之间存在着重要的协同互动。
动物研究揭示了关于肠道微生物群的哪些信息？
观察没有肠道微生物群的动物是很有趣的。可以培育出无菌动物，它们的肠道中没有任何微生物。这些动物的行为通常比较异常。已有许多论文发表在这个话题上，提到这些动物表现出自闭症样行为模式。
例如，如果你让一只动物与其他动物社交，比如让一只老鼠与另一只老鼠和一个物体（如一支笔）相处，没有肠道微生物群的动物与物体相处的时间与与其他动物相处的时间一样多。像我们一样，老鼠也是社交性生物，但在没有微生物群的动物中，存在许多解剖学上的异常。它们的髓鞘化模式和髓鞘是非常重要的神经元鞘。它们的髓鞘化模式异常。它们的神经递质生成，特别是血清素生成也异常。它们的突触形成也发生了变化。
近年来，已经清楚地表明，即使在成年期，哺乳动物的大脑在某些区域仍然能够产生新的神经元。我们知道这些动物的神经发生异常。它们产生新神经元的能力实际上发生了改变。不仅在行为上，而且在结构层面上，缺乏肠道微生物群的动物都有重大变化。因此，令人惊讶的是，微生物能够产生大多数经典神经递质。
这些神经递质局限于肠道或围绕肠道的肠神经系统，但它们仍然能够产生我们在大脑中作为活跃神经递质的GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。
人类能否改变自身或微生物群的基因？
目前，人类不能改变自身的基因，但有多种方法可以改变微生物群的基因。饮食是一个关键因素，使用抗生素也是如此。
改变肠道微生物群的一些常见方法包括益生菌，美国监管机构现在将其称为活生物制剂，以及益生元，即促进有益细菌生长的纤维。
除了更为广泛的饮食方法外，还有一种更激进的方法，即通过粪便微生物移植来改变肠道微生物群。这种方法用于治疗老年人的艰难梭菌感染，但需要注意的是，临床上常用的75%以上的药物，以及所有常用药物，都会影响肠道微生物群，有些影响非常显著。
质子泵抑制剂广泛用于治疗胃酸过多或消化性溃疡，虽然它们对肠道微生物群有显著影响，但临床上常规使用的许多其他药物也有类似影响。
压力是许多精神疾病如焦虑症和抑郁症以及身体疾病如肠易激综合症的重要驱动因素。这就是为什么它被称为“21世纪的疾病”。尽管这可能有点夸张，但压力确实是需要分析的一个重要因素。
改变肠道微生物群能否改变应激反应？
简短的答案是肯定的。几年前发表在《生物精神病学》上的一项研究首次表明，当动物受到特定应激或早期生活应激时，它们的肠道微生物群多样性低于未受此应激的动物。研究表明，它们的下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃，释放更多的皮质酮，并且微生物群多样性较低。
在转化为人类理解方面：我对我在科克大学医院诊所接诊的患者情况感兴趣，那里我主要看抑郁症患者。我们选取了一组临床诊断为抑郁症的患者，并将他们的肠道微生物群与健康受试者进行比较。
结果发现，抑郁症患者的肠道微生物群缺乏健康受试者所具有的多样性和丰富性。然后，我们从抑郁症患者的肠道微生物群进行了移植，将其移植到动物（在这种情况下是大鼠）体内。这些动物接受了来自健康对象或抑郁症患者的移植。
令我们惊讶的是，接受抑郁症患者移植的动物——与接受健康对象移植的情况相比——行为发生了变化：大鼠似乎发展出了抑郁行为模式。此外，移植后这些大鼠的炎症标志物更多，色氨酸代谢也发生了改变，色氨酸是血清素的关键组成部分。这确实是出乎意料且可能非常重要的。
心理益生菌是什么，它们与肠道微生物群异常有何关系？
如今，多种疾病都与肠道微生物群异常有关。几年前引入了心理益生菌的概念，我们将其定义为摄入足够数量时具有积极心理健康效益的细菌。
引入这一概念时，我们认为心理益生菌可能有助于治疗轻度抑郁症或焦虑症。这一概念已经流行起来，简单回顾一下支持该观点的数据——确实有一些细菌似乎具有心理益生菌活性。这是一个关于长双歧杆菌的研究，长双歧杆菌被给予小鼠。研究表明，服用长双歧杆菌的小鼠焦虑程度较低。这项研究有些复杂，同时使用了抗抑郁药艾司西酞普兰，但主要结论是，服用长双歧杆菌的小鼠焦虑程度较低，认知功能也有所增强。
在人类中的研究是一项安慰剂对照试验。结果显示，当人类受试者服用这种长双歧杆菌时，他们报告自己感到的压力较小，早晨的皮质醇水平（通常是衡量压力的良好指标）也降低了。他们报告说自己感觉压力较小，早晨的皮质醇水平也下降了。此外，我认为这是首次展示益生菌干预后人类大脑电生理活动变化的研究。最近其他几个研究小组也重复了这一发现，但显示的是，服用这种长双歧杆菌后，标志着人类焦虑的额叶移动性发生了改变。
因此，确实存在一种似乎在啮齿类动物和人类中都具有抗焦虑作用的心理益生菌。这是另一项使用这种益生菌进行的研究，我们对健康学生在两个学期进行了研究。在一个学期中，他们在考试前四周服用益生菌；在另一个学期中，他们在考试前四周服用安慰剂，使研究成为安慰剂对照。
最重要的发现是，与服用安慰剂相比，受试者在服用益生菌时睡眠时间有所延长。这似乎表明，这种益生菌不仅能降低焦虑水平，还能改善睡眠质量。并不是所有的益生菌都能从动物研究成功转化到人类研究中。
然而，必须指出的是，人类研究却失败了。我们没有找到任何证据表明这种益生菌对心理功能或免疫功能的任何方面有任何影响；而我们之前已经在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇关于啮齿类动物安慰剂对照试验的论文，表明这种益生菌在啮齿类动物中是一种有效的抗焦虑剂。尽管我们认为这个发现相当稳健，但它并没有转化到人类研究中。
细菌是否需要存活才能产生心理益生菌效应？
有些需要，但并不总是如此。Colin Hill和我几年前发表的一项研究中，我们使用了热灭活的乳酸杆菌，可以看到明显的改变——不仅在肠道微生物群中，也在行为上。另一项值得注意的益生菌研究是对怀孕妇女进行的，她们在六个月期间服用了益生菌或安慰剂。这是一项样本量为423名女性的大规模研究。研究表明，服用益生菌的女性产后抑郁症的发生率低于未服用益生菌的女性。产后抑郁症是临床实践中一个重大的临床问题。尽管这项研究整体上有一些局限性，需要重复，但我认为它获得了强大而重要的结果。
什么是益生元？
益生元是纤维，摄入后能促进有益细菌的生长，存在于多种食物中。菊粉是最广泛研究的益生元。你可以在菊芋中找到高含量的菊粉，但土豆和洋葱中也有。摄入高水平的益生元无疑被认为是有利于整体健康，尤其是心理健康。
牛津大学的Phil Burnet进行了一项安慰剂对照研究，使用了两种益生元。一种是B-GOS，另一种是FOS。他基本上表明，B-GOS在健康受试者中减少了早晨皮质醇反应。
多酚是什么，它们如何影响脑-肠道轴？
多酚是我们发现在各种水果和蔬菜中的重要化学物质。已描述的多酚超过1000种。红酒中的白藜芦醇可能是研究最广泛的。我们之前研究了两种明确的多酚：黄腐酚和槲皮素。
已知应激激素皮质酮在非常高浓度时会杀死神经元，并减少脑源性神经营养因子。我们现在发现这两种多酚，黄腐酚和槲皮素，实际上保护了神经元免受皮质酮的有害影响，并防止了BDNF的减少。
在随后的啮齿类动物研究中，我们表明这两种多酚具有显著的抗焦虑作用，并且在此过程中，它们显著影响了肠道微生物群。它们的作用似乎既在肠道微生物群层面，也在大脑层面。
奥氮平分析在这一领域的用途是什么？
奥氮平是世界上最广泛使用的抗精神病药物之一。它在治疗精神分裂症或双相情感障碍方面非常有效，但其副作用之一是在某些人中会导致显著的体重增加。这种效应的机制尚未完全确定。有人推测这可能是由于组胺受体或大脑中5-HT2C受体的阻断，但确切机制尚未阐明。
几年前，决定研究奥氮平对大鼠的影响，结果发现它确实导致大鼠体重增加，就像在人类中一样。然而，研究发现，当动物服用奥氮平时，厚壁菌门和拟杆菌门之间的平衡发生了变化。厚壁菌门增加了，而拟杆菌门减少了。
在其他多种情况下，这种变化机制也与体重增加相关。看来，肠道微生物群的变化确实在抗精神病药物引起的体重增加中起到了作用。在这篇初步论文发表几个月后，用户能够使用抗生素阻止奥氮平对体重增加的影响，但几个月后，休斯顿德克萨斯州的一项研究清楚地表明，服用另一种相关抗精神病药物利培酮的人类也出现了相同的菌门变化，即厚壁菌门增加，拟杆菌门减少。肠道微生物群在这里似乎与体重增加有关。
还有其他药物会影响肠道微生物群的活动吗？
最近发表的一篇文章显示，当今许多常用的抗抑郁药在遇到肠道中的某些微生物时具有抗生素样活性。许多人可能会觉得这很奇怪。如果我们回顾抗抑郁药的历史，1951-1952年左右，异烟肼是第一种描述的抗抑郁药——这是一种抗结核药物，或者说是一种抗生素。当然，自那时以来，抗抑郁药有了很大的发展，但其作用机制基本保持不变，因此当前的抗抑郁药具有抗生素样活性并不完全令人惊讶。
另一个发现是锂的持续普遍使用。锂是稳定双相情感障碍患者情绪的有效药物。有证据表明，服用锂的人可能寿命更长，心血管疾病更少，甚至癌症风险也可能降低。令人惊讶的是，锂增加了肠道微生物群的多样性。其他几种精神药物也发现了类似的效果，但锂特别显著地增加了肠道微生物群的多样性。
什么样的饮食最适合健康的肠道微生物群？
脑-肠道-微生物群轴在调节我们的应激反应中起着非常重要的作用。毫无疑问，正如我们所指出的，饮食会影响肠道微生物群。地中海饮食——可能还有日本饮食——是最广泛研究的饮食，已知与最佳健康指标和结果相关。地中海饮食已被科学证明与良好的身体健康结果和良好的心理健康结果相关。这似乎是最佳饮食。
作为一种活生物制剂，心理益生菌有能力治疗多种精神和身体状况。这一点在焦虑相关障碍、抑郁症和肠易激综合症中最明显，但我们越来越多地了解到常用药物如何影响肠道微生物群。当然，这并不总是以有利于健康的方式——有时也会产生相反的效果。
例如，我们知道红肉的一种代谢产物由肠道微生物群代谢，可能导致不良的心血管效果。这是肠道微生物群对健康产生负面影响的一种方式。我们还知道，患者有时会使用洋地黄毒苷，这是一种非常古老的药物。洋地黄毒苷实际上由肠道微生物群代谢，并且在使用时可能会引起显著的副作用。
肠道微生物群是与心理健康相关的适当干预目标。在Atlantia，我们为食品行业和农业行业进行临床试验，分别在我们的科克和芝加哥办事处进行。Atlantia为公司设计试验，并代表他们实际进行临床试验。
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