脑疾病——神经系统疾病和精神健康问题——正在激增，过去三十年来患病率飙升了65%。这一负担预计还将加重，挑战着医疗系统，不过公众意识和治疗研究也在增长。3月16日至22日举行的“脑意识周”是一项全球性运动，旨在鼓励公众了解脑研究的进展和益处。
过去几十年的各种发现推动了神经科学的突破。据美国脑基金会的一份报告称，这些发现甚至改变了脑疾病研究和治疗的进程。
深部脑刺激：神经科学的一项突破
例如，脑成像技术对于更好地理解脑健康至关重要。1929年脑电图（EEG）的发明影响深远，它使科学家能够测量脑电活动。20世纪还出现了正电子发射断层扫描（PET）和功能性磁共振成像（fMRI）等技术，拓宽了诊断能力。
进入21世纪，深部脑刺激——一种将电极植入脑部以帮助控制疾病症状的疗法——于2002年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗帕金森病。这引发了对其治疗其他神经系统疾病（如妥瑞氏症）和精神疾病（如抑郁症）能力的研究。
过去二十年，FDA批准了数百种治疗脑疾病的药物。其中几款格外引人注目，例如lecanemab（商品名Leqembi），一种旨在清除β-淀粉样蛋白斑块（其在脑内的聚集是阿尔茨海默病的标志）的单克隆抗体，患者每周用药两次；以及donanemab（更广为人知的名字是Kisunla），与Leqembi类似但每月给药一次。
即使是长期存在的药物，近年来也取得了令人瞩目的进展。例如左旋多巴，1970年首次获得FDA批准用于治疗帕金森病，并成为标准疗法。它能够穿过血脑屏障，做到了多巴胺本身无法做到的事。多巴胺作为神经递质，是脑的奖励中心，调节动机、愉悦、情绪、记忆、注意力和运动控制。当脑细胞死亡时，多巴胺水平下降，影响肌肉运动，导致帕金森病。左旋多巴作为多巴胺的前体，能够替代多巴胺，这一突破改变了帕金森病的治疗，但长期使用该药的担忧也被提出，一些研究表明左旋多巴毒性可能加速神经退行性变。
塑料废物回收制成帕金森病药物左旋多巴，能否降低成本？
尽管如此，科学家现在找到了一种从塑料废物中制造左旋多巴的方法。通过利用工程化的大肠杆菌分解塑料瓶，爱丁堡大学的科学家成功将塑料瓶回收成左旋多巴。由于许多帕金森病患者（截至2025年有1180万）无法获得这一黄金标准治疗，尤其是中低收入国家的人群，这种方法可以降低成本，提高可获得性，并让药物更实惠。
毋庸置疑，回收塑料是可持续的，因为许多制药依赖化石燃料——根据美国国家医学图书馆发表的一份报告，99%的药物原料和试剂来自石油化工产品。
除了用新方法制造已获批药物，许多新型疗法目前正在临床试验中。Labiotech采访了开发各种疗法以治疗影响脑的多种疾病的科学家。
阿尔茨海默病研究：AstronauTx靶向睡眠
AstronauTx团队目前专注于靶向睡眠（尤其是慢波睡眠）以解决痴呆症的认知衰退问题。慢波睡眠是非快速眼动睡眠中最深的阶段，对身体恢复、记忆和脑部废物清除至关重要。
“随着年龄增长，我们的睡眠变得碎片化，失去长时间保持慢波睡眠的能力。这是最恢复性的睡眠阶段，此时陈述性记忆得到巩固，脑通过称为类淋巴流动的过程清除有毒代谢物和蛋白质。通过改善睡眠连续性，特别是慢波睡眠时长，我们在重现阿尔茨海默病的临床前模型中促进了突触形成和记忆形成，”AstronauTx首席执行官Jane Rhodes说。
这家总部位于伦敦的初创公司设计了两种候选药物：ATX-01，可增加NREM睡眠，并在阿尔茨海默病模型中改善突触可塑性和记忆；ATX-02，可促进驱动类淋巴流动的神经元放电。类淋巴系统是脑部废物清除通路，利用脑脊液冲走代谢废物。该候选药物显示可以减少脑内淀粉样蛋白负担，有助于减缓阿尔茨海默病。ATX-01和ATX-02的IND（新药临床试验申请）分别计划于今年和明年向FDA提交，希望ATX-01能在2027年进入临床。
“这些数据表明，改善慢波睡眠连续性将促进人们的认知表现，特别是那些睡眠质量下降的老年人，以及出现早期认知衰退迹象的人，”Rhodes说。
Emyria的迷幻药治疗PTSD和抑郁症，研究发现
至于神经退行性疾病，脑回路问题也与抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病有关。全球约有3.32亿人患有抑郁症，约3.9%的人口曾患PTSD。尽管市场上有许多抗抑郁药，但仍有大量未满足的医疗需求，许多人现有治疗无效。至于PTSD，疗法更是寥寥无几。
“现实是，现有治疗PTSD和抑郁症的方法对相当一部分患者无效。许多人在多种药物和多年治疗中循环，却得不到有意义的缓解。如果你是‘治疗抵抗性’患者，选择基本用尽。我们需要新方法，不仅管理症状，还要帮助患者真正处理并超越导致他们疾病的经历，”总部位于澳大利亚的Emyria联合创始人兼执行董事Michael Winlo说。
具体而言，在澳大利亚，已有20多年没有新药获批用于治疗PTSD，现有治疗都是抗抑郁药。Emyria正以“MDMA启发”的迷幻药发现项目改变这一现状。
“这些药物可以打破反刍思维循环——这是裸盖菇素治疗抑郁症的典型作用，和/或让患者接触困难记忆而不被恐惧或羞耻淹没——这是MDMA的典型作用。虽然这两种药物也可能促进神经可塑性（新神经元的生长），但重要的是，它们为深度治疗工作打开了一扇窗，而治疗才是治愈发生的地方。换句话说，这些药物使那些以前无法做到的人能够接受治疗，”Winlo说。
此外，Emyria有令人鼓舞的数据。约63%接受该疗法的PTSD患者在12个月后不再符合常见的PTSD诊断阈值。这一结果基于PCL-5自我报告工具，用于评估PTSD症状。
“重要的是要记住，这些患者此前所有治疗都失败了。特别有趣的是，患者在治疗后似乎持续改善，我们认为这反映了他们重新融入生活、修复关系、重返工作、重建生活等。这种持续改善的趋势非常令人鼓舞，我们认为这是澳大利亚主要私人健康保险公司和政府资助者开始覆盖治疗费用的原因之一，”Winlo说。
然而，迷幻药在临床中的使用并非没有争议。道德安全是Emyria这样的制药商必须应对的关键挑战，Winlo说“安全是基础”，他们据此设计了项目。
“药物只在两位治疗师和一位监督精神病学家在场的情况下给药，我们全天密切监测患者，第二天他们回来进行整合治疗，并且在给药期间至少再回来三次。根据我们的经验，在严格的临床框架下实施，这是一种非常安全的干预，”Winlo说。
他补充说：“我们处于不断改进方案、贡献证据、帮助推动这一领域前进的位置，该领域对已经用尽选择的患者抱有真正的希望。”
FundaMental Pharma的FMP374将进入IND-enabling研究
与此同时，德国神经科学公司FundaMental Pharma的CEO Dirk Beher呼应了Winlo关于治疗抵抗的想法。
“挑战包括患者异质性和分层、复杂的患者旅程——涉及对两种或更多抗抑郁方案多次无反应——合并症，以及药物靶标的生物学和候选药物的药理学，”他说。
但与Winlo不同，他认为可能存在比迷幻药和传统N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）靶向药物（如氯胺酮）更好的选择。
FundaMental Pharma的明星候选药物是FMP374，一种口服双作用NMDAR调节剂，结合了NMDAR/TRPM4复合物的抑制与NMDAR拮抗作用。
NMDAR拮抗作用涉及阻断NMDAR。这些受体参与抑郁症的发展，阻断它们旨在促进神经可塑性并逆转突触缺陷——当神经元之间的通讯在突触（两个神经元之间的连接点）受损时就会发生这种情况。与传统药物不同，它们可在数小时内起效。
“就抑郁症而言，这有望成为除了艾司氯胺酮之外，罕见的非单胺能药物之一，其作用方式优于所有已获批和正在开发的药物。由于主要药物靶点NMDAR已在临床上得到验证，FundaMental Pharma预计这一方法有非常高的成功概率，”Beher说。
此外，与艾司氯胺酮（氯胺酮的强效衍生物，商品名Spravato）不同，FMP374有望“提供即时缓解而无副作用”（如解离和镇静），并减轻与当前标准治疗相关的治疗负担。
“FundaMental Pharma的目标是开发一种口服药物，每日（或可能更少频率）在家中服用。可以合理预期，这种药物可以为重度抑郁症（MDD）提供一种快速起效的额外治疗选择，以及对治疗抵抗性抑郁症患者更有效的疗法，”Beher说。
FMP374正在为IND-enabling研究做准备，已在抑郁症模型中显示出疗效，并被发现具有神经可塑性诱导剂的作用。在临床前模型中，它也没有出现解离样行为、多动或运动相关问题的迹象。
“其新颖的双重作用机制使FMP374成为对现有抗抑郁药无反应者的变革性解决方案，”Beher说。
神经科学突破：遗传性脑疾病的治疗即将到来？
虽然治疗抵抗是一个关键挑战，但有些疾病甚至根本没有获批的药物在市场上。罕见遗传性疾病如脆性X综合征就是这种情况。它与发育迟缓、学习障碍、社交焦虑、多动症、注意力缺陷障碍（ADD）和自闭症谱系障碍有关。
CONNECTA Therapeutics正在开发CTH120，这是一种针对受损神经可塑性而设计的小分子。
“通过恢复神经可塑性的平衡，CONNECTA Therapeutics的资产CTH120使突触功能正常化，优化神经元连接，以及树突棘的密度和成熟度——这对神经元完整性和通讯至关重要。通过其新颖机制，我们旨在为受脆性X综合征影响的个体在认知和行为结果方面带来有意义的改善，超越对症治疗，迈向潜在的疾病修饰方法，”这家西班牙初创公司的联合创始人兼首席执行官Jordi Fàbrega说。
通过激活脑中对神经功能和可塑性至关重要的特定信号通路，它调节特定受体，从而触发与神经元基因表达相关的一系列通路。
“[这]在神经元发育、存活和突触可塑性中起着核心作用，”CONNECTA的联合创始人兼首席科学官Josep Prous说。
CTH120目前处于2期试验，已在临床前研究中显示出使多动、刻板行为、日常生活活动、攻击性、焦虑、社交能力以及学习正常化的效果。如果成功治疗脆性X综合征的症状，Prous指出，它有可能解决其他以神经可塑性改变为特征的神经发育疾病，包括雷特综合征、自闭症谱系障碍和唐氏综合征。
靶向神经可塑性
“神经可塑性在许多中枢神经系统遗传性疾病中受到影响，因为不同的遗传改变会破坏调节突触功能和神经元连接的共同蛋白网络。靶向神经可塑性失衡可改善广泛的遗传性疾病的认知和行为功能，提供一种潜在的疾病修饰治疗策略，”Prous说。
Prous指出，脑疾病的高患病率和未满足的医疗需求使靶向神经可塑性的疗法成为制药公司关注的关键领域。显然，神经科学研究已经取得了长足进步，但未来它将走向何方，我们将随着这些不同疗法在临床中的推进而密切关注。
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