西北大学医学院的科学家发现，一种FDA批准的化合物在帕金森病的实验模型中展现出神经保护作用。根据该研究作者的说法，这种名为N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）的化合物能同时靶向帕金森病影响的多巴胺能神经元中的多个分子通路，凸显了NALL在治疗人类该疾病方面的潜在治疗价值。该研究发表在《临床研究杂志》上。
“这项工作表明，NALL能够影响多个帕金森病相关通路，包括α-突触核蛋白病理学、突触功能、溶酶体通路和线粒体蛋白，表明其对神经退行性变具有更广泛的相关性，”研究通讯作者、肯与鲁思·戴夫神经学系运动障碍分部的研究副教授PingPing Song博士说。神经学系主任兼Aaron Montgomery Ward神经学教授Dimitri Krainc医学博士、哲学博士也是通讯作者。
NALL是支链氨基酸亮氨酸的氨基酸衍生物。几十年来，NALL一直在美国境外用于治疗急性眩晕和前庭障碍，这些疾病会导致头晕和平衡问题。2024年，NALL获得FDA批准，用于治疗尼曼-匹克病C1型，这是一种罕见的遗传性疾病，会导致进行性神经系统症状和器官功能障碍，这进一步支持了NALL在人类中的安全性。
最近的研究还表明，NALL可能在帕金森病中展现出保护作用，但产生这些作用的分子机制尚未被探索。
为了研究NALL在帕金森病中的潜在机制，科学家们从患有不同形式家族性和散发性帕金森病的患者身上提取了诱导多能干细胞，生成了多巴胺能神经元，然后用NALL处理这些神经元，以检查病理和功能变化。
研究人员进行了一系列生化和分子分析，以确定NALL改变的分子通路。为了在体内验证他们的发现，科学家们使用了LRRK2突变型帕金森病的小鼠模型：给小鼠口服NALL治疗，并评估该化合物对α-突触核蛋白病理学、表达和多巴胺依赖性运动学习行为的影响。
通过这种多管齐下的方法，科学家们确定NALL通过两种关键机制促进神经保护作用。
首先，NALL通过诱导HTRA1酶来增强致病性α-突触核蛋白的清除，该酶可以降解或分解α-突触核蛋白聚集体。其次，他们发现NALL通过增加parkin蛋白水平来恢复突触前多巴胺功能，这促进了多巴胺转运蛋白的成熟，增强了突触囊泡的再循环，并改善了多巴胺信号传导。
“这为包括帕金森病在内的α-突触核蛋白病，以及可能的其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）确定了一个潜在的治疗途径，因为HTRA1能够靶向多种易于聚集的蛋白质，”Song说。
结果表明，NALL不仅减少了有毒蛋白质聚集，还增强了突触的恢复力，进一步支持NALL作为一种有前景的治疗候选药物，可以同时靶向帕金森病涉及的几个关键机制，据Song说。
“此外，通过改善突触功能，NALL可能有助于解决帕金森病中在显著神经元丢失之前发生的早期突触功能障碍。重要的是，由于NALL已经建立了临床安全性数据，这些结果可能有助于加速其转化为针对帕金森病的疾病修饰疗法临床试验，”Song说。
Song表示，这项工作的下一步将包括研究NALL如何诱导HTRA1表达，它是否调节mTOR信号或亮氨酸感应通路，以及PRKN的增加是直接还是间接发生的。据Song说，未来的研究还应该探索NALL在其他神经退行性疾病（如ALS、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病）中的治疗潜力。
“需要针对帕金森病的对照临床试验来评估NALL的最佳剂量，确定它是否具有疾病修饰潜力，并评估其在疾病早期或前驱阶段的疗效，”Song说。
出版详情：Pingping Song等人，N-乙酰-L-亮氨酸降低帕金森病模型中的α-突触核蛋白水平并改善突触功能，《临床研究杂志》（2026年）。DOI: 10.1172/jci196137
期刊信息：《临床研究杂志》
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