脑出血作为慢性髓系白血病（慢性期）的首发症状表现：病例报告与文献综述(PDF) Intracerebral hemorrhage as the first symptomatic manifestation of chronic myeloid leukemia (chronic phase): A case report and literature review

摘要

背景：慢性髓系白血病（CML）在诊断时大多无症状。脑出血（ICH）作为CML慢性期（CP）的首次表现仅在文献中报道过一次。此外，CML（CP）患者发生ICH的情况同样罕见，仅报道了8例。ICH更常见于CML进展至终末期（加速期[AP]和急变期[BC]）。CML-CP中ICH的病理生理学推测是由于白细胞淤滞所致，而在CML-AP/BC中，血小板减少和凝血功能障碍是潜在机制。本病例为CML-CP中罕见且具有挑战性的ICH并发症的稀少文献增添了内容，特别是因为这些患者容易再出血且管理不确定。

病例描述：一名22岁男性患者，有2周头痛和呕吐史，伴有1周左侧肢体无力。初始血液检查显示高白细胞血症。该患者被诊断为伴有颅内受累的CML。住院期间，他的格拉斯哥昏迷评分（GCS）下降（从14降至11），促使进行紧急CT扫描，结果显示大型正在溶解的ICH伴周围水肿和中线移位。进行了减压性半颅切除术和硬脑膜扩张成形术以减轻占位效应并降低颅内压。术后3小时，患者出现硬膜外血肿，需要及时清除。术后CT显示中线移位改善，7天后，GCS改善至15，他开始接受肿瘤学治疗。患者在就诊时出现神经系统症状，全血计数显示高白细胞血症，这可能表明白细胞淤滞是潜在机制。

结论：即使在CP中，出现轻度神经系统症状的CML患者也应接受检查以排除颅内出血。由于这些患者容易再出血，除非需要减轻颅内压，否则应保守管理。

关键词：慢性髓系白血病，慢性期，高白细胞血症，脑出血，颅内受累，白细胞淤滞

引言

慢性髓系白血病（CML）是一种骨髓增生性疾病，其特征是成熟髓系细胞的肿瘤性增殖。CML在每10万成人中约占1-2例，诊断时的中位年龄为64岁。CML的核心发病机制是9号染色体上的ABL1基因与22号染色体上的BCR基因融合，导致形成癌蛋白BCR-ABL1。这种癌蛋白是一种持续激活的酪氨酸激酶，通过包括RAS、MYC和STAT在内的几个下游信号通路促进细胞增殖，最终导致白血病发生。

CML有三个阶段。慢性期（CML-CP）占所有患者的90-95%，其症状是由骨髓/血液学异常引起的。因此，最常见的症状包括出血或血栓形成（由于血小板功能障碍或缺乏）、痛风（尿酸升高）、阴茎异常勃起（由高白细胞血症或血小板增多引起）、视网膜出血和胃肠道穿孔。脾肿大是CML-CP患者中最常见的体征，占40%。此外，呼吸困难、意识混乱和协调能力丧失等症状被称为"白细胞淤滞症状"，是由于白血病细胞堵塞肺部或脑部血管引起的。然而，与急性白血病相比，CML-CP中的白细胞淤滞要罕见得多。据报道，总体而言，白细胞淤滞发生在9.7%的CML患者中。

CML-CP患者可能发展为加速期（CML-AP），最终进展为急变期（CML-BC），表现为急性白血病和出血、发热和感染等基本症状恶化，因为原始细胞占主导并占据骨髓，损害正常造血，导致全血细胞减少。

实体脑肿瘤通常表现为脑出血（ICH）。在血液系统恶性肿瘤中，ICH在急性白血病中更为常见。总体而言，CML很少表现为ICH，实际上，大约一半的CML患者在诊断时是无症状的。当症状出现时，这些症状更为典型，如上所述。ICH已被报道作为CML-BC的表现，且在CML-BC中更为常见，可能是由于血小板减少和凝血功能障碍。然而，CML-CP表现为ICH是一种罕见的情况，当它发生时，其发病机制推测是由于白细胞淤滞。文献中仅报道了一例，其中恶心和呕吐是由于自发性ICH导致的CML-CP的首发症状，另外报道了八例CML-CP患者在表现出CML-CP的先前症状的同时发展为ICH。

本文报告了第二例ICH作为CML-CP在22岁男性中的首发且唯一症状表现的病例。同时也进行了文献综述。

病例报告

一名22岁男性于2022年7月15日就诊于内科急诊，主诉有2周间歇性头痛和呕吐史。此外，还有1周左侧肢体无力和3天意识状态改变的病史。他最初的格拉斯哥昏迷评分（GCS）为14分（E4, V4, M6），瞳孔双侧对光反射存在，大小正常。神经系统检查显示左侧上下肢肌力为2级（MRC分级）。巴宾斯基征阳性。腹部触诊和超声脾脏检查显示明显脾肿大。他的初始血常规显示白细胞增多，总白细胞计数为447×10^9/L（参考范围4-11×10^9/L）。这引发了血液系统恶性肿瘤的怀疑。全血细胞计数（FBC）及外周血涂片显示38%中幼粒细胞、7%晚幼粒细胞和1%原始细胞，使CML成为主要的初步诊断，并伴有颅内并发症。

第二天进行了CT扫描和紧急骨髓活检。在此期间，患者的意识水平急剧下降，GCS降至11分（E3, V2, M6）。给予200mL甘露醇静脉推注，并转诊至神经外科。CT扫描显示右侧额颞顶叶脑内血肿伴周围水肿和2.5cm中线移位。进行了右侧额颞顶叶减压性半颅切除术和硬脑膜扩张成形术。术中，脑组织紧绷且略有搏动。患者被转移到神经重症监护室接受机械通气和监测。3小时内，发现敷料浸湿，头皮伤口渗血。头皮瓣肿胀。患者立即被送往急诊手术室，清除了60mL硬膜外血肿。对出血的头皮血管进行了止血，并转移回神经重症监护室。术后，他接受了镇静、麻痹和甘露醇治疗。3天后，他脱离了机械通气，转移到神经外科病房。术后48小时的CT扫描显示中线移位改善（1.2cm），周围水肿仍然存在。1周后，患者无并发症康复，GCS达到15/15，但持续存在左侧肢体无力（肌力3/5）。

他的其余检查由内科收治团队在转至神经外科前根据血液科/肿瘤科建议进行，结果如下：血小板计数为202×10^9/L（参考范围150-300×10^9/L）。外周血涂片显示红细胞形态包括大小不均、异形红细胞和大红细胞症，伴少数泪滴样红细胞。白细胞分类计数确认有50%中性粒细胞、38%中幼粒细胞、7%晚幼粒细胞、2%嗜碱性粒细胞、1%淋巴细胞和1%原始细胞。从髂后上棘抽取的骨髓涂片显示细胞增生明显活跃，红系增生减少，粒系增生增加，可见各阶段成熟细胞。粒红比为25:1。巨核细胞主要为低分叶型，原始细胞占骨髓有核细胞的1%。CML慢性期被确诊，因为骨髓和外周血中的原始细胞均<10%。

在患者住院于神经外科病房并转至肿瘤科同事处期间，进行了细胞遗传学检查，包括荧光原位杂交和BCR-ABL t(9;22)(q34;q11.2)。BCR-ABL融合证实了CML的诊断，因为该易位在82.5%的细胞中被检测到。患者现已被肿瘤科同事开始使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼进行治疗，风险分层基于Sokal评分。

讨论

在本病例中，患者既无CML-CP的全身症状史，也无ICH的任何危险因素，如吸烟、糖尿病、高血压、心房颤动和头部创伤史，且患者不饮酒。ICH在急性髓系白血病（AML）和CML-BC患者中比在CML-CP患者中更为普遍。我们在文献中发现了八例CML-CP患者发展为ICH的病例。其中仅有一例（Wang等人）以ICH作为其首发且唯一症状表现。该文献总结见表1。世界卫生组织规定，骨髓或外周血中的原始细胞应超过20%才能诊断CML-BC，或应存在髓外原始细胞增殖（脾脏除外）。

CML-BC中ICH的主要原因是血小板减少，但高白细胞血症被认为是CML-CP中ICH的主要病因。这种情况下的ICH病理发生机制尚不完全清楚，但作者推测白细胞淤滞是高白细胞血症的病理机制，并且是由白血病患者血管微血栓形成和闭塞引起的低氧血症所致。当CML患者的白细胞计数超过100×10^9/L且脾脏大小>10cm时，发生白细胞淤滞的风险较高。因此，很明显，我们的患者很可能发生白细胞淤滞。当高白细胞血症患者出现神经系统或呼吸系统症状时，推测发生白细胞淤滞，因此患者出现间歇性头痛和左侧肢体无力支持白细胞淤滞的发生。可能是脑微血管受白细胞淤滞影响，导致该患者发生ICH。

基于先前进行开颅手术的病例，发现CML伴ICH患者再出血的可能性很高。然而，一些作者为了颅内减压进行开颅手术，为水肿提供空间并帮助确诊。Wang等人因ICH的占位效应进行了紧急开颅手术。减压性颅骨切除术后，为缓解持续存在的肿胀，术后72小时，他们在手术区域遇到再出血，最初采用保守治疗，但随后意识水平（GCS）进一步下降，进行了第二次开颅手术，患者有所改善。手术存活后，他们成功使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行治疗。Wang等人对脑组织进行了活检，显示髓系细胞增生伴肿瘤坏死样组织中的出血，他们在第二次开颅手术中切除了这些组织，免疫组织化学染色显示髓过氧化物酶（MPO）阳性的细胞，Ki-67为30%。然而，如果可以通过血液检查确认CML的实验室诊断，我们建议ICH可以自行吸收或仅进行减压性颅骨切除术。在我们的病例中，我们确实清除了血肿，但仍遇到再出血，因此再出血的可能性可能更大且后果更严重，因此除非血肿突出于皮质表面且易于清除，否则可能不建议将血肿清除作为常规策略。

表1：慢性髓系白血病（慢性期）患者发生脑出血的文献综述总结

类似地，Cho等人遇到硬膜外血肿并进行了紧急开颅清除。术后24小时，患者出现左侧肢体无力和右瞳孔散大，促使CT扫描显示再出血，伴有新的右侧顶叶硬膜外血肿和硬膜下及壳核出血。由于再出血，进行了第二次开颅手术以清除血肿。最初给予羟基脲，然后患者开始使用伊马替尼，导致血液学和分子缓解。与Wang等人类似，Cho等人对切除的硬膜外血肿进行了活检，在显微镜检查中发现局灶性增加的原始样细胞，免疫组织化学对MPO和溶菌酶染色呈阳性。

未进行或无法进行手术的病例包括：Olfa等人遇到一名26岁男性，其右侧顶叶ICH采用甘露醇和皮质类固醇治疗。然而，患者当天死于循环衰竭，无法尝试进一步干预。有趣的是，Tsai等人遇到一名年轻患者，其CML-CP导致右侧听力丧失。此病例支持白细胞淤滞可导致感音神经性听力丧失。患者接受了水化治疗、别嘌呤醇、羟基脲和干扰素α。然而，患者病情恶化，出现左侧听力丧失和左眼失明。进行了白细胞去除术，并在治疗方案中添加了低剂量阿糖胞苷，但患者在第9天术后仍死亡。作者尝试了听觉诱发电位（患者不配合执行）并进行了脑部MRI，显示右下额叶区域和前丘脑出血。类似地，Takahashi等人从血液检查中诊断出CML-CP患者，该患者表现为发热和疲劳。患者入院后接受水化治疗、别嘌呤醇和低分子量肝素，确诊后开始使用伊马替尼。类似地，患者出现感音神经性听力丧失，作者认为这是由白细胞淤滞引起的，给予羟基脲但未能降低血小板和白细胞计数。随后患者因呼吸衰竭失去意识。进行了脑部CT扫描，显示脑疝和多发ICH，在重症监护支持下，患者在入院第14天被脑电图诊断为脑死亡。因此，我们建议对CML患者高度怀疑颅内出血，如果CML患者出现神经系统症状，应进行紧急脑部CT检查。

手术后，患者已接受酪氨酸激酶抑制剂治疗，这彻底改变了CML的治疗并显著提高了总生存率，甚至延长数十年。因此，在幸存ICH的病例中观察到良好结局。我们患者的肿瘤学管理刚刚开始。治疗和监测反应标准是根据Sokal评分进行风险分层和BCR-ABL突变分析，这指导了启动哪种TKI。CML-CP的肿瘤学药物包括伊马替尼、达沙替尼和帕纳替尼。一旦开始治疗，患者应定期通过FBC和实时聚合酶链反应定期检查BCR-ABL水平。羟基脲可用作细胞减灭疗法，有助于降低再出血风险。CML-CP中ICH的大多数病例报告使用羟基脲、别嘌呤醇、水化和TKI进行确定性管理。

Wang等人报告了第一例ICH作为CML-CP的首发表现且无任何其他先前症状的病例，与我们的病例类似。这些作者建议，如果CP进展为CML-BC且BCR-ABL水平未下降，则应使用化疗和第三代TKI。他们提供了相对较长的随访，并显示一旦第一代TKI（伊马替尼）产生耐药性，第二代TKI（达沙替尼）可导致血液学缓解。监测BCR-ABL水平，并在达沙替尼耐药发展时开始使用第三代TKI帕纳替尼。类似地，Cho等人的病例对伊马替尼保持了2年的良好反应，当BCR-ABL水平升高时改用达沙替尼。密切监测BCR-ABL水平至关重要。

结论

我们报告了一例CML-CP的罕见表现，即ICH导致首次症状表现。颅内受累和ICH可能归因于高白细胞血症引起的白细胞淤滞。当CML患者出现神经系统症状时，应获得紧急脑部CT。CML患者再出血很常见，除非需要减轻颅内压，否则应保守管理，此时应使用开颅手术。患者应在神经外科高依赖病房密切监测，并及时开始使用适当的TKI进行肿瘤学治疗。

患者同意声明

作者确认已获得所有适当的患者同意。

财务支持和赞助

无。

利益冲突

无利益冲突。

参考文献

1. Bonifacio M, Stagno F, Scaffidi L, Krampera M, Di Raimondo F. 晚期慢性髓系白血病的管理. Front Oncol 2019;9:1132.
2. Cho SF, Liu TC, Lu CY, Chang CS. 硬膜外白血病受累和颅内出血作为新诊断慢性髓系白血病患者的初始表现. Ann Hematol 2011;90:607-9.
3. Dayyani F, Mougalian SS, Naqvi K, Shan J, Ravandi F, Cortes J, et al. 白血病患者颅内出血后死亡率的预测模型. Am J Hematol 2011;86:546-9.
4. Gokce M, Unal S, Bayrakçı B, Tuncer M. 一名青少年慢性髓系白血病患者以视觉和听觉障碍为表现：管理策略见解. Indian J Hematol Blood Transfus 2010;26:96-8.
5. Jabbour E, Kantarjian H. 慢性髓系白血病：2020年诊断、治疗和监测更新. Am J Hematol 2020;95:691-709.
6. Kalmanti L, Saussele S, Lauseker M, Proetel U, Müller MC, Hanfstein B, et al. 尽管预后指标较差，年轻慢性髓系白血病患者预后良好：来自随机CML研究IV的结果. Ann Hematol 2014;93:71-80.
7. Kapur S, Wax M, Miles L, Hussain A. 慢性粒细胞白血病患者继发于颅内出血的永久性感音神经性耳聋. Case Rep Hematol 2013;2013:894141.
8. Kouzuki K, Umeda K, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Funaki T, et al. 慢性期非典型慢性髓系白血病患者突发颅内出血. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40:e553-6.
9. Kurosawa H, Tanizawa A, Tono C, Watanabe A, Shima H, Ito M, et al. 儿童和青少年慢性髓系白血病中的白细胞淤滞：日本儿科白血病/淋巴瘤研究组. Pediatr Blood Cancer 2016;63:406-11.
10. Lieu AS, Hwang SL, Howng SL, Chai CY. 伴出血的脑肿瘤. J Formos Med Assoc 1999;98:365-7.
11. Muta T, Sawada Y, Moriyama Y, Seike Y, Tokuyama T, Ueda Y, et al. 慢性髓系白血病并发小脑出血和急性脑积水成功用伊马替尼和强化支持治疗. Rinsho Ketsueki 2010;51:1769-74.
12. Naunheim MR, Nahed BV, Walcott BP, Kahle KT, Soupir CP, Cahill DP, et al. 从脑出血和急变期诊断急性淋巴细胞白血病. 一例病例报告和文献综述. Clin Neurol Neurosurg 2010;112:575-7.
13. Olfa CW, Imen R, Leila K, Hichem K, Adnane A, Mourad C, et al. 从急性脑出血诊断慢性髓系白血病：一例病例报告. J Acute Dis 2015;4:252-4.
14. Seiter K. 慢性髓系白血病近期研究更新. J Hematol Oncol 2009;2:A2.
15. Sharma SR, Dey B. 慢性髓系白血病急变期最初表现为严重急性脑出血. J Family Med Prim Care 2020;9:1266-9.
16. Shiber JR, Fines RE. 高白细胞血症导致的脑出血. J Emerg Med 2011;40:674-77.
17. Takahashi N, Sano H, Mochizuki K, Kobayashi S, Ohara Y, Kikuta A. 慢性期慢性髓系白血病儿科患者的颅内出血：一例病例报告. Case Rep Oncol 2021;14:525-30.
18. Terasawa T, Dahabreh I, Trikalinos TA. BCR-ABL突变检测预测慢性髓系白血病患者对酪氨酸激酶抑制剂的反应. PLoS Curr 2010;2:RRN1204.
19. Tsai CC, Huang CB, Sheen JM, Wei HH, Hsiao CC. 突发性听力丧失作为儿童慢性髓系白血病的初始表现. Chang Gung Med J 2004;27:629-33.
20. Wang H, Cao F, Li J, Sun K, Jin J, Wang M. 脑出血作为慢性髓系白血病的初始表现：一例病例报告和文献综述. Front Neurol 2020;11:571576.

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