摘要
心房颤动(AF)是心血管疾病的主要病因之一。与男性相比，女性具有更高的AF相关中风风险和更差的临床结局。尽管如此，女性在抗凝治疗临床试验中代表性不足，接受的高级干预也较少。许多研究缺乏性别特异性数据。新兴证据表明，AF相关中风后早期抗凝治疗可能对女性更有益，这强调了获取性别分层数据的必要性，以改进风险预测、识别关键生物标志物并优化治疗方案。
引言
心房颤动(AF)是最常见的心脏心律失常，也是全球心血管疾病的主要病因。AF与中风风险增加高达五倍相关，并与心力衰竭和总体死亡率升高相关。随着时间推移，两性AF发病率均有所上升；然而，由于女性平均寿命长于男性，尽管男性AF风险较高，但男女AF患者绝对数量相似。在两性中，AF患病率均随年龄增长而增加。
血栓栓塞性中风是AF患者的主要担忧，约五分之一的中风可归因于AF。多项研究发现，与男性相比，女性因AF导致的心源性栓塞性中风风险增加。事实上，女性性别是血栓栓塞的独立危险因素，也是AF患者中风的独立预测因子。一项汇总荟萃分析发现，与男性相比，AF与女性缺血性中风和心血管死亡风险相对增加两倍相关。这种增加的脆弱性可能因治疗差异而加剧，因为多项研究表明，与男性相比，女性接受抗凝治疗的可能性较低，且在抗凝治疗临床试验中通常代表性不足。
AF的特点是心房快速、不同步的兴奋，导致心房收缩不同步和心室兴奋不规则。由全身性和局部过程驱动的心房重构导致心房解剖结构重组。心房纤维化日益被认为是AF发展的关键因素，因其在非均匀冲动传导、折返和心律失常驱动器锚定中的作用。值得注意的是，左心房纤维化与AF患者不良脑血管事件风险之间似乎存在显著关联。
尽管临床发现表明女性与AF相关的预后更差和死亡率更高，但性别特异性研究仍然稀少。在本综述中，我们旨在评估当前关于AF及其与女性血栓栓塞性中风关联的研究发现(图1)。
AF和中风的流行病学
性别在发病率和患病率上的差异
2017年报告了3757万例AF病例。预计到2050年，美国AF负担将达到1210万，到2060年，欧洲将达到1790万，使该疾病成为日益严重的公共卫生问题。年龄校正后的AF发病率和患病率在男性中高于女性，2017年全球每10万人中女性患病率为723，男性为1028。
相比之下，Framingham心脏研究、心房颤动中风预防(SPAF)试验、心房颤动抗凝和危险因素(ATRIA)研究以及心房颤动患者使用口服凝血酶抑制剂进行中风预防(SPORTIF)试验均证实，AF女性的中风率高于男性。在这些研究中，与男性相比，女性中风风险增加了40-70%，这种增加的风险主要与女性未接受华法林治疗有关。后续研究也担心女性中风风险较高可能是由于未接受适当的治疗，而在接受直接抗凝药(DOACs)治疗AF的患者中，中风的残余风险未观察到性别差异。然而，对未接受抗凝治疗的AF患者的研究显示，女性的血栓栓塞率显著高于男性(每年3.5%对比1.8%，绝对风险降低1.6，95%置信区间1.3-1.9)。年龄、合并症和危险因素可能很重要，因为在40-75岁未接受抗凝治疗的年轻患者中，未观察到这种性别差异。
AF的可改变危险因素
动脉高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、吸烟和饮酒是AF的一致报告危险因素，其中许多也是缺血性中风的重要危险因素。先前已报告心血管危险因素在分布和影响方面的性别特异性差异，这可能导致女性与男性相比具有更高的中风风险。与男性相比，AF女性平均年龄更大，更可能患有甲状腺功能障碍、高血压、瓣膜性心脏病和射血分数保留的心力衰竭。Sheu及其同事发现，甲状腺功能亢进使缺血性中风风险增加了1.44倍(95%置信区间1.01-2012)。也有报道称，高血压和糖尿病与女性AF的关联更强，且女性年龄相关的中风风险增加比男性更大。此外，肥胖和身体质量指数(BMI)仍是AF的重要可改变危险因素，肥胖个体(BMI≥30 kg/m²)与非肥胖个体(BMI<25 kg/m²)相比，AF风险几乎增加50%，BMI每增加一个单位，AF风险增加4%。女性更可能经历与肥胖相关的新发AF，且肥胖对AF风险的影响随年龄增长而增加，尤其是在绝经后。
年龄作为AF和中风的主要危险因素
高龄仍然是AF和血栓栓塞性中风最重要的危险因素，AF发病率随年龄每增加10年而翻倍。在几乎所有AF临床研究中，女性患者年龄更大，在入组时比男性具有更多危险因素(表1)。按年龄分层时，女性似乎表现出更大的中风风险增加。一项针对AF患者的台湾国家数据库研究发现，75岁以上女性与男性相比缺血性中风风险增加，而65岁以下女性与男性相比风险较低。一项丹麦全国队列报告了类似结果；女性性别与中风风险显著增加约4-10%相关，但在按年龄分层的分析中，75岁及以上女性患者的中风风险增加了10-20%，而75岁以下女性患者与男性相比风险并未增加。因此，随着年龄增长，特别是75岁以上人群，女性面临更高的AF相关血栓栓塞性中风风险。
心血管生理学的性别差异
左心耳(LAA)是AF中血栓形成的最常见部位。AF引起的心房结构重构涉及易感LAA的扩张和梳状肌数量的减少，从而降低LAA收缩力，导致血液淤滞和血栓形成风险增加。先前研究发现，在高卒中风险的AF患者队列中，女性比男性的左心房重构和恶化更为广泛。年龄增长和女性性别与更高的心房纤维化负担和更低的左心房容积相关，这可能导致血栓形成，并可能解释女性中风风险的增加。女性中风风险增加的一个生物学解释与性激素有关。心肌细胞中性激素受体的表达表明，这些激素可能对电生理过程有直接影响，从而影响AF发展的倾向。
AF的临床后果
症状和临床表现的性别差异
与男性相比，AF女性报告更多症状、更多功能障碍、日常活动限制更大、生活质量评分更低，即使在调整合并症后也是如此。心房颤动更好治疗信息结果登记(ORBIT-AF)是一项包含10,135名AF门诊患者的多中心前瞻性登记，报告称女性比男性有更高的AF症状评分，并报告心悸、劳力性呼吸困难、运动不耐受、头晕、静息时呼吸困难、疲劳和胸痛的频率更高。在急诊科寻求医疗帮助的女性更可能表现为虚弱和疲劳等非典型症状。
临床结局的性别差异
经历AF相关栓塞性中风的患者与经历非AF相关中风的患者相比，已被发现有更差的结局。改良Rankin评分(mRS)是衡量中风患者功能障碍程度的7级量表，通常用作中风后结局的衡量标准，mRS越高表示功能结局越差。mRS评分0-2通常被认为是良好结局，而mRS评分3或以上与不良结局相关，包括残疾；然而，这些定义在不同研究中有所不同。多项先前研究，如Fukuoka中风登记、RESCUE-Japan登记2研究和RELAXED研究报告称，与男性相比，女性在出院或中风后90天的功能结局更差，但它们包括了所有类型中风的患者，无论有无AF。在仅包括AF缺血性中风患者的RAF研究中，与男性相比，女性中风后90天的不良功能结局(描述为mRS 3-6)显著更高(57.7%对41.1%，p<0.001)。一项AF心源性栓塞性中风的日本队列也报告称，与男性患者相比，出院时女性患者mRS评分3或更高的比例更高(59%对39%，p=0.0001)。长期结局的研究很少，尽管AF相关中风患者的1年残疾风险翻倍。这表明AF导致的中风尤其致残。
死亡率的性别差异
与男性相比，AF与女性心血管死亡风险高93%和全因死亡风险高12%相关。按每1000患者年计算，与男性相比，女性因AF相关的死亡超额风险为1.8(95%置信区间，1.1-2.6)。原始Framingham心脏研究(FHS)也发现，与无AF受试者相比，生存率降低，男性和女性的死亡风险分别高1.5倍和1.9倍。
血栓栓塞性中风风险评估工具和指南
用于预测血栓栓塞性中风风险的CHA2DS2-VASc评分
评估AF患者中风或系统性血栓栓塞风险的最常见风险评估模型是CHADS2和CHA2DS2-VASc评分。CHADS2评分于2001年开发，被临床医生广泛使用了十年。患者的中风风险通过点数系统评估，卒中或短暂性脑缺血发作病史得2分，充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁和糖尿病各得1分。进一步研究表明该评分不足以识别真正低风险患者，因为CHADS2评分为零的个体每年缺血性中风风险高达3.2%。这促使2010年引入CHA2DS2-VASc评分，旨在通过额外考虑年龄65-74岁、血管疾病和性别作为危险因素，进一步将患者分层为中低风险。在多项基于人群的研究一致显示，与男性相比，AF女性中风风险和全因死亡率更高后，女性性别被纳入评分。因此，CHA2DS2-VASc被认为是比其前身更好的预测风险评估工具，具有显著的阴性预测值，可可靠识别不需要抗凝治疗的患者。然而，最近的研究质疑在AF风险预测模型中纳入性别作为危险因素的价值，因为在移除性别后，评分可能具有非劣效甚至更优的风险区分能力，并允许统一两性的抗凝阈值。
预测AF血栓栓塞性中风风险的其他风险分层评分
更新的和替代的风险分层工具，如心房颤动抗凝和危险因素(ATRIA)风险评分和全球心房颤动抗凝登记(GARFIELD-AF)风险模型，已被开发以解决特定限制并在特定患者群体中增强风险分层；然而，它们没有像CHA2DS2-VASc那样经过严格评估或广泛验证。ATRIA评分源自一个大型真实世界队列，其中大多数AF患者接受华法林治疗，包含传统中风危险因素以及女性性别。尽管敏感性低于CHA₂DS₂-VASc，但ATRIA评分显示出更高的特异性，并且特别有效地识别真正低血栓栓塞事件风险的患者。在原始验证队列中，ATRIA将更高比例的患者分类为低风险，与观察到的低事件率相对应。GARFIELD-AF风险模型是从新诊断AF患者的全球登记中得出的更新、更全面的工具。GARFIELD-AF风险工具在预测中风和死亡方面的表现优于CHA2DS2-VASc，在预测出血方面优于HAS-BLED，总体上和在低风险患者中均如此。其优势在于个性化风险评估，允许同时评估缺血性中风、死亡和出血风险。然而，其复杂性和对电子工具进行计算的依赖限制了其在常规临床实践中的易用性。
总之，更新的风险量表继续将女性性别视为AF相关中风和血栓栓塞事件风险的危险因素(表2)。
当前中风预防指南——是否应考虑女性性别？
主要组织在AF患者中风预防的推荐指南上存在差异。当前2023年ACC/AHA/ACCP/HRS指南仍推荐使用CHA2DS2-VASc作为经过验证的临床风险评分；然而，2024年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会建议使用排除性别作为风险分层器的CHA2DS2-VA，因为最近的研究表明，移除性别类别可能导致非劣效甚至更优的区分能力。一项纵向英国研究比较了1998年至2016年AF患者的CHA₂DS₂-VASc和CHA₂DS₂-VA评分的预测能力，得出结论认为移除性别作为危险因素并未损害其识别低血栓栓塞性中风风险患者的能力。然而，这些和类似结果应谨慎解释，因为它们无意中表明女性总体上相对于男性不具有额外的中风风险。现有数据已确定，具有特定特征的女性确实比男性具有更高的中风风险，且最佳治疗带来的中风风险降低在女性中不那么明显。因此，至少应将性别视为中风风险修饰因子，考虑到女性与男性的额外风险，特别是在CHA₂DS₂-VASc评分3或更高的患者中。Nielsen及其同事证明了这一点，他们发现女性在CHA₂DS₂-VA评分1至5的相同评分内通常比男性风险高23%；在没有CHA₂DS₂-VA风险因素的患者中，女性的中风风险数值上低于男性，但无统计学意义。
AF中风预防和管理的治疗选择
急性中风的紧急静脉溶栓和取栓
静脉注射替奈普酶(TNK)和阿替普酶(rt-PA)是广泛用于各类急性缺血性中风(包括心源性栓塞性中风)的紧急溶栓治疗选择。按性别分层时，接受静脉溶栓治疗的缺血性中风女性年龄更大，严重中风比例更高，大血管闭塞(LVOs)更多。先前研究和荟萃分析一致表明，与男性相比，急性缺血性中风女性接受紧急溶栓治疗的可能性更低。2009年，女性接受静脉溶栓治疗的几率比男性低约30%；然而，2020年的一项最新荟萃分析报告称，这种差异已减少至13%。一项2010年至2020年的德国全国研究表明，两性的静脉溶栓率相似。总体而言，这些发现表明，近年来缺血性中风静脉溶栓使用的性别差异已减少。
几项研究AF相关大血管闭塞后机械取栓结局的研究报告称，女性经历更差的功能结局，在中风后90天更不可能实现独立。这些差异主要归因于混杂因素，包括女性年龄更大和中风前功能状态更差。相比之下，其他研究证明，尽管年龄更大且AF患病率更高，女性实现与男性相当的功能结局，甚至可能在干预后经历更大的生活质量调整生命年收益。然而，急性护理获取方面的差异仍然存在，因为女性被引导至具备取栓能力的综合性中风中心的可能性低于男性。
AF药物管理的性别差异
与男性相比，女性更可能在AF管理中接受控制心率或心律的药物，而非更积极的非药物干预。然而，抗凝治疗仍然是预防AF患者血栓栓塞事件(包括中风)的主要手段。华法林等维生素K拮抗剂几十年来一直是中风预防的标准治疗，但需要达到、维持和监测治疗水平的抗凝，以及多种食物和药物相互作用，使其使用具有挑战性。直接口服抗凝药(DOACs)已成为首选，因为它们具有更可预测的药代动力学，无需常规监测，食物和药物相互作用更少。然而，AF管理中DOACs的使用显示出显著的性别差异。
PINNACLE国家心血管数据登记发现，在CHA2DS2-VASc评分的所有水平上，女性接受DOACs的可能性显著低于男性。比较CHA2DS2-VASc风险评分的各个组成部分时，女性性别和血管疾病与DOAC处方数量显著减少相关。最近的一项荟萃分析证实DOACs与华法林相比对两性都具有良好的有效性和安全性；然而，观察数据显示，与华法林相比，女性可能对利伐沙班和可能达比加群有更高的胃肠道出血风险。一项比较DOACs和华法林的荟萃分析报告称，接受华法林治疗的女性比男性有更高的血栓栓塞风险；然而，在DOAC组中未观察到基于性别的差异。这可能归因于多种因素，包括药物代谢、用药依从性、饮食因素或药物靶点本身的性别差异，因为DOACs比华法林具有更高的特异性，无论是直接因子Xa抑制(如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班)，还是达比加群的直接凝血酶抑制。值得注意的是，阿哌沙班(除年龄和肾功能外)和依度沙班的剂量减少是基于低体重推荐的，这在患有AF的更脆弱老年女性中可能更常见。
2013年发表的ENGAGE AF-TIMI 48试验比较了高剂量和低剂量依度沙班和华法林的有效性和安全性，发现依度沙班的两种方案在卒中或系统性栓塞的主要疗效终点方面均不劣于华法林。尽管基线特征存在显著差异，包括女性内源性因子Xa水平较高(这可能使她们处于血栓形成的潜在高风险)，但两性中依度沙班达到的抗凝程度相似。有趣的是，与男性相比，高剂量依度沙班组在女性中导致出血性中风和其他严重出血结局的更大减少，尽管疗效特征相似，这表明依度沙班可能是治疗AF女性的特别有吸引力的选择。
中风后抗凝治疗的最佳时机
AF后血栓栓塞性事件(如中风)发生后启动抗凝治疗的最佳时机仍不确定，最近有几项研究试图比较早期与延迟抗凝启动的临床结局(表3)。
OPTIMAS试验是一项4期多中心随机对照试验，调查了AF相关急性缺血性中风患者早期(≤中风后4天)与延迟(7-14天)启动DOACs的有效性和安全性。在早期和延迟组中，3.3%的参与者经历了复发性血栓栓塞事件，证明早期DOAC启动在90天时对缺血性中风、颅内出血、无法分类的中风或系统性栓塞的复合结局方面不劣于延迟启动。不幸的是，未报告性别特异性结果，因此无法确定是否存在差异。
ELAN试验还比较了缺血性中风AF患者的早期(<48小时用于轻度和中度中风，6-7天用于重度中风)和晚期(轻度中风>48小时，中度中风3-4天，重度中风12-14天)DOACs启动。主要结局是随机化后30天内复发性缺血性中风、系统性栓塞、主要颅外出血、症状性颅内出血或血管死亡的复合结局，在早期启动组中为2.9%，在晚期治疗组中为4.1%，得出结论早期DOAC启动是安全的。有趣的是，补充数据显示，早期抗凝可能为女性提供更大益处，表现为晚期DOAC启动组主要结局率从5.4%降至早期治疗组的2.7%。相比之下，无论抗凝时机如何，男性的比率相似(晚期3.1%对早期3.2%)。
同样，TIMING试验发现，早期启动(≤中风后4天)在AF急性缺血性中风患者中不劣于延迟启动(5-10天)(绝对风险差异-1.79%，95%置信区间-5.31-1.74%，p=0.004)。然而，早期抗凝可能为女性提供更大益处，因为与男性相比，早期治疗的女性主要结局事件更少(6.3%对7.4%)。然而，晚期开始抗凝的女性与男性相比不良结局发生率更高(11.3%对6.4%)。
TIMING和ELAN试验的这些发现强调了在临床试验中检查性别特异性结局以及需要针对AF管理和中风预防采取性别特异性方法的重要性。
AF的心脏复律和消融
导管消融被推荐作为对症状性AF患者的一种心律控制管理策略，这些患者不能耐受或对抗心律失常药物反应不足。几项研究发现，与男性相比，女性接受AF导管消融的可能性更低，只有32.1%的AF消融转诊患者是女性。尽管与男性相比具有更高的中位CHA₂DS₂-VASc评分和更多症状，但女性既往AF消融史的可能性更低。一项2011年至2019年的最新回顾性研究发现，男性和女性在转诊或与普通心脏病专家的就诊方面没有显著差异，但报告称女性不太可能被转诊给电生理学家进行AF管理，这与先前发现一致。
AF左心耳封堵(LAAC)的性别差异
对于不适合长期口服抗凝治疗的AF患者，无论是由于患者偏好还是禁忌症(如出血)，经皮LAAC是降低AF相关血栓栓塞事件风险的有效治疗策略。WATCHMAN设备用于LAAC的有效性和安全性已在PROTECT-AF和PREVAIL试验中得到证明。这两项研究均在DOACs广泛使用前进行，将LAAC与华法林治疗进行比较，以预防AF患者的中风。在PROTECT-AF试验中，女性仅占707名参与者的30%。在男性中观察到LAAC相对于华法林的显著益处(风险比[HR]0.45；95%置信区间，0.25-0.81)，而在女性中未观察到这种益处(HR 1.03；95%置信区间，0.48-2.23)。重要的是，未进行进一步的性别分层分析，留下了关于潜在性别特异性差异的未解决问题，包括基线中风风险、程序安全性或设备有效性。女性中缺乏益处可能反映了由于样本量较小和置信区间较宽而导致的统计功效不足，而非真实效应缺失。这些局限性突显了需要更具包容性的试验设计和严格的性别特异性报告，以提供信息以实现公平的临床决策和优化所有患者的结局。同样，PREVAIL试验招募了407名参与者，其中只有30%是女性。尽管该试验包括CHADS₂评分较低的患者，包括被认为中风风险升高的老年女性(≥75岁)，但未进行性别特异性分析。血栓栓塞事件、出血并发症或程序成功等结局未按性别分层，性别也未被评估为潜在混杂因素。因此，该试验对LAAC结局中基于性别的差异提供的见解有限。这些研究突显了性别特异性数据报告的缺乏，这在文献中仍然普遍存在。
这两项研究以及CAP和CAP2登记的荟萃分析还评估了WATCHMAN设备预防AF的长期结局。该分析发现WATCHMAN设备的长期安全性和有效性没有性别特异性差异。然而，对全球最大的LAAC手术登记的分析发现，与男性相比，女性在LAAC后发生不良事件(比值比[OR]1.63，95%置信区间1.49-1.77)的风险更高，例如需要引流的心包积液或大出血。这归因于显著不同的风险特征，女性年龄更大，更可能有既往中风史，更可能有高跌倒风险作为该手术的主要适应症。相反，一项2024年的最新研究对接受WATCHMAN设备的65岁及以上医疗保险受益人队列发现，男性的5年死亡率高于女性，缺血性中风发生率没有差异。显然，常规进行性别特异性分析将在决定适当的治疗策略时使男性和女性都受益。
COMBINATION随机临床试验发现，将LAAC与WATCHMAN设备与导管消融相结合，与单独导管消融相比，显著降低了中风和血栓栓塞事件的风险。亚组分析显示，联合手术对男性患者和CHA2DS2-VASc风险评分为3或更高的患者特别有益。
LAAC的已知并发症是装置周围漏(PDL)的发展，当左心耳不完全闭塞导致血液绕过植入装置流入LAA时发生。一项单中心研究发现，接受WATCHMAN FLX设备的患者中延迟PDL发生率为39%，表明PDL是LAAC的相对常见并发症。然而，该研究未按性别分层结果，留下了男性和女性之间发生率差异未被探索的问题。值得注意的是，一项系统性综述已确定男性性别是PDL发展的独立危险因素。鉴于PDL的频繁发生，需要进一步研究以探索男性性别作为LAAC后PDL的独立危险因素的作用。这些发现强调了持续监测LAAC程序安全性的必要性，并制定策略以尽量减少两性程序相关不良影响，因为这些程序变得越来越常见。
结论和未来方向
本综述强调了认识和解决AF相关中风中基于性别的差异的重要性(图1)。女性性别与AF相关中风中的更高血栓栓塞风险和更大的不良结局负担独立相关。女性往往在晚年发展AF，心房纤维化负担更大，可能有助于更高的中风风险；与男性相比，风险高出20-30%，即使在调整传统混杂因素后也是如此。女性中风后的功能结局持续较差，残疾率更高，生活质量下降。
尽管有证据支持节律和心率控制策略(包括心脏复律、导管消融和抗凝治疗)的有效性，但这些干预措施在女性中仍未得到充分利用，原因尚不清楚，可能是多因素的，包括潜在的提供者偏见、转诊模式差异以及女性在临床试验中的代表性不足。新兴数据显示，女性可能从缺血性中风后早期口服抗凝治疗中获得不成比例的益处。在TIMING试验中，早期抗凝与女性复发性中风和系统性栓塞风险显著降低相关，但在男性中未观察到(比值比0.52对1.17)。这些发现，以及ELAN试验中的类似趋势，支持性别可能修饰治疗时机效果的假设。然而，许多临床试验中缺乏一致的性别细分结局限制了这些观察的强度和普遍性。未来的计划研究，如START，应报告性别分层分析，以严格评估差异化的安全性和有效性特征。此外，现有试验的汇集荟萃分析与协调的性别特异性数据报告相结合，可以增强统计功效，以检测性别、治疗时机和结局之间具有临床意义的交互作用。
从风险预测的角度来看，CHA₂DS₂-VASc、ATRIA和GARFIELD-AF等常用评分将女性性别作为风险修饰因子，但可能不足以捕捉潜在的生物学复杂性。神经丝轻链(NFL)等新型生物标志物反映了脑损伤，已被发现与中风的主要临床风险因素相关，包括年龄、既往中风和女性性别，有望改善个体化风险分层。将NFL等生物标志物整合到中风风险预测模型中，可能有助于改善AF患者血栓栓塞、中风和死亡的风险评估。
总之，优化AF中的中风预防和治疗需要采取性别特异性方法。提高女性在AF临床试验中的代表性、常规性别细分报告以及整合机制生物标志物，是迈向公平、循证、全面护理的必要步骤。未来研究不仅应旨在填补知识空白，还应为认识到AF相关中风中性别、生物学和治疗反应之间复杂相互作用的精准医学策略提供信息。
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